【正文】 解性、無毒、安全等特點，因此酶控型OCDDS成為目前研究的熱點。 利用結(jié)腸特有細(xì)胞株設(shè)計OCDDS結(jié)腸的特異細(xì)胞株如結(jié)腸的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特異單克隆抗體能和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞結(jié)合。利用結(jié)腸的特異細(xì)胞株設(shè)計的自調(diào)式OCDDS有較高的特異性，在降低抗癌藥物毒性和結(jié)腸癌的治療方面有廣闊的前景。由于結(jié)腸內(nèi)大量的水分和電解質(zhì)被機(jī)體重吸收，導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)容物的黏度增大，當(dāng)腸道蠕動時對物體產(chǎn)生較大的壓力，據(jù)此原理研制壓力控制結(jié)腸釋藥膠囊(PCDC)。PCDC是一種具有開發(fā)研究前途的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。但是，壓力依賴型釋藥系統(tǒng)的研究剛剛起步，而且腸腔壓力增大的重現(xiàn)性和高壓力狀態(tài)的持續(xù)時間研究得較少。因此，壓力依賴型釋藥系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，在目前狀況下還存在一定的問題和難度。、pH差異、菌類梯度而設(shè)計的OCDDS根據(jù)胃與小腸間較顯著的pH差異、小腸與結(jié)腸間顯著的菌落梯度以及小腸轉(zhuǎn)運時間相對恒定的生理學(xué)特征，綜合設(shè)計具有2種或3種釋藥機(jī)制的OCDDS，可以在一定程度上克服單一釋藥系統(tǒng)因受胃排空、pH差異以及個體差異等因素影響而出現(xiàn)的藥物釋放難以預(yù)測與控制的情況。綜合型OCDDS可分為pH時控型、pH酶控型與pH時控酶控型3種類型。而依據(jù)pH差異與時滯效應(yīng)2種釋藥機(jī)制設(shè)計的OCDDS研究較多。由于壓力依賴型、自調(diào)式以及綜合型OCDDS在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表現(xiàn)出比較突出的優(yōu)勢，展示了良好的發(fā)展前景，相信在不久的將來，隨著載體材料、系統(tǒng)評價等大量研究工作與臨床實踐的不斷深入，這3種方法將成為結(jié)腸定位系統(tǒng)的趨勢。目前，用于OCDDS制備的方法很多，包括前體藥物法、凝膠骨架法、硅膠共價技術(shù)、以及包衣的方法。包衣方法是一種傳統(tǒng)的制劑學(xué)手段，與其他方法相比，所需技術(shù)與設(shè)備條件不高、操作簡單、生產(chǎn)成本比較低、適于工業(yè)大生產(chǎn)。因此，通過包衣技術(shù)設(shè)計的具有pH依賴與時滯效應(yīng)釋藥機(jī)制的OCDDS，是目前情況下最為實用的釋藥系統(tǒng)。第四章 鼻黏膜藥物傳遞系統(tǒng)第一節(jié) 黏膜給藥系統(tǒng)概述 第二節(jié) 鼻腔粘膜給藥的基礎(chǔ)理論 第三節(jié) 鼻黏膜給藥系統(tǒng)的應(yīng)用前景 第四節(jié) 鼻黏膜給藥系統(tǒng)的制備實例第一節(jié) 黏膜給藥系統(tǒng)概述目前注射給藥系統(tǒng)中存在的問題：由注射引起的炎癥和交叉感染600,000/年(美國)。增加HIV的感染幾率()；對環(huán)境的要求；不便于流動患者的治療。較安全的給藥方式：鼻腔, 頰黏膜, 口服, 直腸, 透皮等無針裝置：噴射給藥系統(tǒng)黏膜給藥系統(tǒng)包括：鼻腔黏膜給藥；口腔黏膜給藥；眼黏膜給藥；陰道黏膜給藥定義：鼻腔給藥系統(tǒng)指經(jīng)由鼻腔給藥，發(fā)揮局部或全身治療或預(yù)防作用的一類制劑。鼻黏膜給藥的歷史鼻腔作為全身治療的給藥途徑，在祖國醫(yī)學(xué)中已具有悠久歷史，漢代《傷寒雜病論》即開鼻藥治療急癥之先河，其治“卒死”系以“韭?lián)v汁，灌鼻中”，開竅回蘇，《本草綱目》中用巴豆油紙拈，燃煙熏鼻，治療中風(fēng)痰厥、氣厥、中毒等病癥。中藥鼻腔給藥的應(yīng)用概況國外鼻黏膜給藥系統(tǒng)的發(fā)展 1976年，Dyke等報道10%鹽酸可卡因溶液經(jīng)鼻黏膜吸收， 1978年，Hirai等將含表面活性劑的胰島素制劑經(jīng)狗和大鼠鼻腔給藥，吸收顯著提高，從此鼻腔給藥新劑型的研究非?；钴S，尤其是蛋白質(zhì)和多肽類藥物，鼻腔給藥將成為取代長期注射的有效方法。目前，已有十幾種鼻腔給藥制劑上市和應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)已上市的產(chǎn)品有鮭降鈣素鼻噴霧劑、高濃度去氨加壓素鼻腔噴霧劑和胰島素鼻用制劑等。鼻粘膜給藥藥物類型(1)蛋白質(zhì)和多肽類藥物。(2)通?？诜y以吸收的藥物。(3)在胃腸道中很不穩(wěn)定以及明顯受胃腸道粘膜和肝臟首過效應(yīng)影響的藥物。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。鼻黏膜給藥的優(yōu)點(1)鼻粘膜面積大，鼻腔血流豐富，易遞送藥物。(2)非損傷性。(3)超劑量風(fēng)險小，患者可自主給藥。鼻粘膜給藥的缺點(1)纖毛毒性(藥物、附加劑、滲透促進(jìn)劑和防腐劑)；(2)鼻粘膜給藥的劑量受限；(3)藥物在鼻黏膜上停留的時間短，這對藥物的鼻黏膜吸收有影響。第二節(jié) 鼻腔粘膜給藥的基礎(chǔ)理論一、鼻腔的解剖生理學(xué)：每一室由三個區(qū)域組成：前庭，鼻腔的前部區(qū)域；呼吸區(qū)，由鼻甲骨（上、中、下甲骨）組成；嗅覺區(qū)，占鼻腔面積約10%。：位于鼻孔（前庭）以上的鼻腔區(qū)域覆蓋著含有毛囊、皮脂腺和汗腺的皮膚。皮膚延伸至鼻腔內(nèi)部的黏膜。 ：面積大，粘膜下血管非常豐富，動脈、靜脈和毛細(xì)血管交織成網(wǎng)狀，藥液可迅速吸收自血管進(jìn)入體循環(huán)，吸收速度和肌肉注射相似 。：由與唾液酸復(fù)合的黏多糖、脫落上皮細(xì)胞、細(xì)菌、水（95%）、糖蛋白和脂質(zhì)（%）、礦物鹽（%）、游離蛋白（白蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶、干擾素、乳鐵蛋白等，占1%）組成。二、影響藥物鼻黏膜吸收的因素（1）結(jié)構(gòu)：鼻黏膜是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，藥物可以有兩種方式穿過黏膜：一是通過黏膜中的脂質(zhì)載體通道；二是通過水溶性細(xì)胞間隙。小分子親脂性藥物經(jīng)鼻腔給藥吸收好，相對生物利用度可達(dá)100%。（2）酶降解：鼻黏膜上存在許多酶，如羧酸酯酶、醛脫氫酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、UPD葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶、CYP依賴單氧化酶、外源性和內(nèi)源性肽酶和蛋白酶。（3）鼻纖毛清除功能：正常情況下，纖毛和微絨毛以1000次／min的速率協(xié)調(diào)一致地擺動，將黏液和黏附在鼻黏膜表面的物質(zhì)排到鼻咽處，最后進(jìn)入胃腸道。沉積在鼻腔中、不易被吸收的物質(zhì)，在約1520min內(nèi)會經(jīng)黏膜纖毛清除過程清除。（4）鼻腔的病理學(xué)狀態(tài)：鼻腔的局部疾病如過敏性鼻炎、慢性鼻炎等，會影響鼻黏液的合成、分泌、組成、纖毛的運動和鼻黏膜通透性、鼻腔血流量和流速、免疫功能等，從而影響?zhàn)じ絼┑酿じ叫阅?。?）分子量：分子量在1000以下能較好地透過鼻黏膜，生物利用度較高。較大的分子在有滲透促進(jìn)劑的情況下，也能較好的吸收。（2）脂溶性：小分子親脂性藥物經(jīng)鼻腔給藥吸收好。分子中不應(yīng)有強(qiáng)的極性集團(tuán),否則不易透過脂質(zhì)膜。（3）電荷：鼻黏膜帶負(fù)電荷，能與帶正電陽離子結(jié)合，促使藥物透過鼻黏膜。（4）PH值：,為防止鼻黏膜水腫并促進(jìn)藥物吸收,～,并調(diào)節(jié)成等滲或略高滲溶液。（5）藥物濃度、給藥體積：鼻黏膜給藥劑型：滴鼻劑：,為防止鼻黏膜水腫并促進(jìn)藥物吸收,～,并調(diào)節(jié)成等滲或略高滲溶液。氣霧劑: 5~15μm, optimal 10μm噴霧劑: 5~15μm, optimal 10μm粉末制劑：黏附性粉末由藥物與黏附性材料通過凍干等方法混合而得。凝膠制劑：聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆。微球制劑: 淀粉微球、明膠微球。粒徑40～60μm。脂質(zhì)體：靶向性，提高生物利用度。三、增加藥物鼻黏膜吸收的途徑和方法（1）鼻黏膜吸收促進(jìn)劑：類別范例表面活性劑皂角苷、月桂醇硫酸鈉、聚氧乙烯月桂醇醚膽鹽牛黃膽酸酯（鹽）、甘氨膽酸鹽、脫氧?；悄懰猁}、夫西地酸衍生物螯合劑EDTA、水楊酸鹽脂肪酸及其鹽類油酸、辛酸、月桂酸鈉磷脂溶血卵磷脂、棕櫚酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂膽堿甘草酸衍生物甘珀酸、甘草酸鈉、碳烯氧代二鈉鹽環(huán)形肽桿菌肽O－酰基肉堿辛?；鈮A、月桂?；鈮A、棕櫚?；鈮A環(huán)糊精β環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精梭鏈孢酸衍生物?；嵌溏匏崦顾剽c、二氫甾酸霉素鈉氮酮糖苷皂苷、甾基葡糖苷多糖殼聚糖、三甲基殼聚糖、微晶纖維素、玉米淀粉離子交換樹脂聚苯乙烯磺酸鈉、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物氨基酸及其衍生物L(fēng)精氨酸、L賴氨酸其它冰片、薄荷腦（2）鼻黏膜吸收促進(jìn)劑的吸收促進(jìn)機(jī)制?? 通過使粘膜磷脂層產(chǎn)生混亂或加速蛋白和磷脂從粘膜中瀝濾來加速粘膜的流動性,降低粘膜層粘度,從而提高粘膜通透性；?? 抑制藥物作用部位蛋白水解酶的作用,如膽酸鹽和梭鏈孢酸都能抑制藥物的水解；?? 暫時打開上皮細(xì)胞間的緊密連接,促進(jìn)細(xì)胞旁通路的藥物轉(zhuǎn)運；?? 與細(xì)胞內(nèi)容物發(fā)生反應(yīng),從而改變細(xì)胞的理化性質(zhì),增加細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的通透性，增加膜流動性；?? 促進(jìn)膜孔形成；?? 加速鼻粘膜處的血流量,以提高鼻粘膜中藥物濃度的梯度。：加入肽酶和蛋白酶抑制劑等。 （延長滯留時間）：甲殼素及其衍生物、聚丙烯酸類、纖維素衍生物、淀粉、黃原膠、明膠等。：改變藥物結(jié)構(gòu)。：凝膠劑、脂質(zhì)體、微球等。 第三節(jié) 鼻黏膜給藥系統(tǒng)的應(yīng)用前景一、鼻黏膜給藥體系的應(yīng)用前景局部作用(topicaldelivery)全身作用(systemicdelivery)鼻腦體系(Nose tobrain delivery)疫苗給藥( vaccinedelivery)，藥物往往能夠激發(fā)自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自體免疫，對藥物效力起到加強(qiáng)的作用。，如睡眠導(dǎo)入、急痛、恐慌、惡心、心臟病突發(fā)等。鼻腔給藥還可以用于一些需長期治療的疾病，如糖尿病、骨質(zhì)疏松、避孕和子宮內(nèi)膜易位等。通過調(diào)整處方和劑型可滿足快速吸收和緩慢釋放等不同要求。鼻腔的內(nèi)皮就像一塊篩狀的板，神經(jīng)束通過此小孔，周圍充滿腦脊液。①經(jīng)血液循環(huán)通過血腦屏障（BBB）到達(dá)腦內(nèi)。② 通過嗅覺區(qū)直接到達(dá)腦脊液甚至腦內(nèi)。發(fā)揮腦靶向作用。對于那些目標(biāo)受體位于CNS，且療效與腦功能有關(guān)的藥物，尤其是常規(guī)給藥途徑下腦內(nèi)濃度極低的藥物，鼻黏膜給藥優(yōu)勢更為明顯?？赏贡乔唤o藥在阿爾茲海默氏病，帕金森氏病，AIDS，腦部腫瘤，精神分裂癥，情感障礙如抑郁、躁狂及焦慮，毒品成癮，中風(fēng)引起的大腦皮層循環(huán)障礙，衰老引起的腦部變化等腦部疾病的治療上有所突破?？蓪崿F(xiàn)疫苗免疫：80%的免疫系統(tǒng)在黏膜上；90%的傳染性物質(zhì)通過黏膜進(jìn)入我們的體內(nèi)。除了系統(tǒng)免疫以外，人體還有另一種免疫方式即黏膜免疫。而傳統(tǒng)的注射疫苗方法往往不能誘導(dǎo)出黏膜免疫反應(yīng)，不能完全防御病毒通過黏膜入侵，因此黏膜接種是對原有注射免疫的一種重要補(bǔ)充。（1）疫苗鼻腔免疫誘導(dǎo)機(jī)制鼻咽部存在鼻相關(guān)淋巴組織(nasal associated lymphoid tissue，NALT)，也稱韋氏環(huán)(Waldeyer ring)。解剖學(xué)結(jié)構(gòu)：包括鼻咽扁桃體、咽鼓管扁桃體、顎扁桃體、舌扁桃體以及鼻咽部黏膜上皮細(xì)胞下的淋巴細(xì)胞集合體。NALT被一層主要由纖毛上皮細(xì)胞、黏膜杯狀細(xì)胞和特殊無纖毛細(xì)胞組成的特異性上皮細(xì)胞覆蓋，其中特殊無纖毛細(xì)胞類似于腸黏膜淋巴組織(MALT)中派伊爾(peyer)淋巴集結(jié)上的M細(xì)胞，具有抗原遞呈作用。NALT由淋巴濾泡聚集體(主要是B細(xì)胞)，濾泡間區(qū)域(主要是T細(xì)胞)以及存在于松散網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞組成，這些細(xì)胞都有吞噬抗原并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的作用。（2）疫苗鼻腔給藥可溶性抗原：到達(dá)頸淺淋巴結(jié)，主要誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫；疫苗微粒：通過NALT引流到頸深淋巴結(jié)，并經(jīng)共同黏膜免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)遠(yuǎn)端黏膜部位的免疫應(yīng)答。經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞作用穿過鼻黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，到達(dá)血液循環(huán)，誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫應(yīng)答。二、國內(nèi)外市場現(xiàn)狀（1）國外已上市的大分子藥物品種：賴氨酸加壓素鼻腔噴霧劑，催產(chǎn)素鼻腔噴霧劑，蛙降鈣素鼻噴霧劑，高濃度去氨加壓素鼻腔噴霧劑和胰島素鼻用制劑。（2）國外上市的小分子藥物：舒馬曲坦(sumatriptan)：55%、 佐米曲坦(zolmitriptan)、麥角胺(ergotamine)、布托啡諾（butorphanol） 雌二醇(estradiol)（3）國內(nèi)上市的鼻黏膜給藥品種：安乃近滴鼻劑（降溫）三、鼻黏膜給藥系統(tǒng)的主要應(yīng)用領(lǐng)域適用性:流動人群；住院患者；急慢性疼痛；癌痛鼻釋放藥物的典型市場包括：疼痛；偏頭痛；疫苗；激素藥物阿片類藥物；重組人生長激素；疫苗；干擾素誘生劑；避孕藥類；CNS藥物第四節(jié) 鼻黏膜給藥系統(tǒng)的制備實例實例：鼻用5Fu殼聚糖微球的制備殼聚糖具有良好的生物可降解性、生物相容性。無毒；具有生物黏附性和吸收促進(jìn)劑的作用，收載于EP2002，已廣泛應(yīng)用于藥物制劑中。殼聚糖的作用機(jī)制：黏附性(吸附性跨細(xì)胞作用吸收和轉(zhuǎn)運，與細(xì)胞膜流動性的增加有關(guān))；打開緊密連接（可觸發(fā)打開細(xì)胞間的緊密連接，增加細(xì)胞間轉(zhuǎn)運）制法：取5Fu置于5％醋酸液中，完全溶解，再加入殼聚糖使其完全溶脹，將此液滴入含2％span80的液體石蠟中，1000r／min乳化3Omin，然后加入甲醛液，固化3h，靜置，傾去油層，分別用石油醚、無水乙醇各洗滌3次，抽濾，真空干燥，即得。(43177。4) um，％ 177。％，％ 177。％ 。殼聚糖微球顯著降低纖毛輸送速率(P0．01)，有效延長微球在鼻腔滯留時間。第五章 經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)（TDDS）第一節(jié) TDDS概述第二節(jié) TDDS的基礎(chǔ)理論第三節(jié) TDDS的設(shè)計第四節(jié) TDDS的研究技術(shù)與評價第一節(jié) TDDS概述一、經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)的定義概念：經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)又稱為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Drug delivery system, TDDS）或經(jīng)皮治療系統(tǒng)（Transdermal therapeutic system, TTS），是指經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物以一定的速率通過皮膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的新制劑。一般指透皮貼劑。TDDS為一些慢性疾病的治療及預(yù)防提供了一種簡單、方便和行之有效的給藥方式。二、經(jīng)皮給藥制劑的優(yōu)點。，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。，提高患者用藥依從性。、老人或不宜口服的患者。，可隨時中斷給藥。三、經(jīng)皮給藥制劑的局限性。、極性適中的藥物。，不適合要求起效快的藥物。四、TDDS的發(fā)展概況（1）中藥經(jīng)皮給藥制劑的發(fā)展源于中國，歷史悠久，品種繁多。在公元1300年前甲骨文中就有中藥經(jīng)皮給藥的最早文字記載。（2）化學(xué)藥品TDDS20世紀(jì)70年代是實驗和發(fā)明時期。20世紀(jì)80年代是商品化時期。20世紀(jì)90年代是穩(wěn)定發(fā)展期。1981年美國上市的第一個治療暈動癥引起的惡心、嘔吐