【正文】 須停產(chǎn)找出問題進(jìn)行處理，直到達(dá)到要求后才能復(fù)產(chǎn)。評(píng)價(jià)：通過對(duì)一年數(shù)據(jù)的來看，固體制劑車間及原料車間塵埃粒子、溫度、濕度符合要求，能夠滿足產(chǎn)品的工藝環(huán)境要求。1與藥品直接接觸的工藝用氣質(zhì)量回顧：目前我公司只生產(chǎn)顆粒劑、硬膠囊劑及片劑。在硬膠囊劑及片劑泡罩包裝包裝時(shí)使用壓縮空氣進(jìn)行吹泡成型，熱封時(shí)業(yè)使用壓縮空氣，片劑包衣時(shí)使用壓縮空氣作為氣動(dòng)馬達(dá)。在生產(chǎn)過程中使用的氣體是壓縮空氣，其壓縮空氣經(jīng)過前置過濾器、精過濾器和除臭過濾器后，再經(jīng)壓縮空氣冷凍干燥器除水、除油后送到使用設(shè)備，使用設(shè)備前面裝有終端過濾器除去塵埃粒子和微生物。日常監(jiān)測(cè)有壓縮空氣含水量、帶菌量等項(xiàng)目，對(duì)壓縮空氣質(zhì)量每季度檢測(cè)結(jié)果均符合規(guī)定。工藝用水、生產(chǎn)環(huán)境、與藥品直接接觸的工藝用氣監(jiān)測(cè)結(jié)果均未出現(xiàn)過現(xiàn)異常情況。1|供應(yīng)商的管理情況:我們按照新版GMP的要求，將藥品組成成分、藥用輔料及直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料歸為A類物料（關(guān)鍵物料），化學(xué)原料藥合成用化工原料、小盒、說明書和標(biāo)簽、大箱歸為B類物料，分別對(duì)不同類物料供應(yīng)商進(jìn)行不同內(nèi)容的審計(jì)。對(duì)于A類物料供應(yīng)商：首先進(jìn)行資質(zhì)審計(jì)，并且所有的資質(zhì)均在有效期內(nèi)，生產(chǎn)或經(jīng)營的范圍包括擬供貨的物料；然后選擇主要原料供應(yīng)商每對(duì)其中12個(gè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，膽量未進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)設(shè)計(jì)的第二年進(jìn)行，三年一輪回，通過現(xiàn)場(chǎng)對(duì)該供應(yīng)商的機(jī)構(gòu)和人員、廠房和設(shè)施設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品運(yùn)輸及變更控制等情況進(jìn)行審計(jì)，必須符合規(guī)定。對(duì)于B類物料供應(yīng)商：進(jìn)行資質(zhì)審計(jì)，并且所有的資質(zhì)均在有效期內(nèi)，生產(chǎn)或經(jīng)營的范圍包括擬供貨的物料。重點(diǎn)對(duì)變更的供應(yīng)商和新增的供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)價(jià)。今年對(duì)我公司原產(chǎn)產(chǎn)品的供應(yīng)商未進(jìn)行變更；新增維生素C顆粒和葡萄糖酸鋅顆粒的生產(chǎn)，新增供應(yīng)商為維生素C原料藥供應(yīng)商，其供應(yīng)商為石藥集團(tuán)維生素藥業(yè)（石家莊）有限公司，暫未進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，葡萄糖酸鋅顆粒的原料供應(yīng)商與賴氨葡鋅顆粒供應(yīng)商一致。1自檢情況、接受監(jiān)督檢查（包括藥品GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查等）和抽檢情況⑴、各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門檢查次數(shù)及檢查內(nèi)容公司于2012年12月28日、2013年5月10日、2013年8月20日接受長沙市食品藥品監(jiān)督管理局GMP檢查組對(duì)基藥、特藥、中藥制劑專項(xiàng)檢查，通過檢查組對(duì)我公司的片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、原料藥（鹽酸乙哌立松）生產(chǎn)車間的生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況進(jìn)行了季度檢查，同時(shí)對(duì)特殊管理的二類精神藥品酒石酸唑吡坦和酒石酸唑吡坦片的生產(chǎn)和質(zhì)量情況進(jìn)行季度檢查。湖南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管處于2013年6月20日對(duì)我公司“首次申購精神藥品原料藥（咖啡因）用于生產(chǎn)普通藥品（復(fù)方氨酚那敏顆粒）”進(jìn)行了專項(xiàng)檢查。2013年9月8日至13日對(duì)我公司進(jìn)行了為期4天省局GMP飛行檢查，檢查范圍包括片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、原料藥（鹽酸乙哌立松、鹽酸班布特羅、甘油、酒石酸唑吡坦）、精神藥品（酒石酸唑吡坦片），檢查過程中未發(fā)現(xiàn)11項(xiàng)，其具體情況如下表：查實(shí)問題：經(jīng)查鹽酸乙哌立松原始注冊(cè)申報(bào)材料，申報(bào)所用的起始物料應(yīng)為哌啶鹽酸鹽，實(shí)際企業(yè)生產(chǎn)采用哌啶與濃鹽酸合成自制哌啶鹽酸鹽。中間品生產(chǎn)物料4乙基苯丙酮應(yīng)自制備，實(shí)際企業(yè)為外購；阿司匹林腸溶片原始注冊(cè)批件中規(guī)定所用主要輔料應(yīng)為硬脂酸鎂，因產(chǎn)品原料特性，企業(yè)改為滑石粉，在處方與工藝核查申報(bào)評(píng)審時(shí)被提出異議，企業(yè)之前未進(jìn)行相關(guān)工藝驗(yàn)證以支撐，為了驗(yàn)證按原處方組織生產(chǎn)阿司匹林腸溶片（批號(hào)20130404），生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)不合格，于是存放于固體制劑車間不良品存放室，在未對(duì)不合格原因進(jìn)行調(diào)查核實(shí)情況下，擅自將包衣的待包裝腸溶片返工粉碎成粉末狀待處理。企業(yè)制定了2013年驗(yàn)證總計(jì)劃，但未全部按照計(jì)劃實(shí)施；原料藥鹽酸乙哌立松和自制外銷的化工原料蒿甲醚共用反應(yīng)罐，但未見清潔驗(yàn)證資料。公司未對(duì)原料藥生產(chǎn)車間使用點(diǎn)的純化水、檢驗(yàn)用培養(yǎng)基等進(jìn)行取樣及檢驗(yàn)；葡萄糖酸鋅、乳糖委托湖南省食品藥品檢驗(yàn)研究院檢驗(yàn)，但葡萄糖酸鋅有未見檢驗(yàn)報(bào)告書先發(fā)物料進(jìn)行生產(chǎn)的情況；輔料滑石粉（批號(hào)1112126），2012年2月15日入庫檢驗(yàn)，2月16日出合格檢驗(yàn)報(bào)告，且無法進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，但企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)有該檢驗(yàn)項(xiàng)目；羧甲淀粉鈉（120401），2012年6月4日入庫檢驗(yàn)，當(dāng)天出檢驗(yàn)報(bào)告，檢驗(yàn)項(xiàng)目均含微生物限度，檢驗(yàn)周期為5天；該公司無風(fēng)速儀，也無外借記錄，但有換氣次數(shù)的數(shù)據(jù)。企業(yè)有中藥制劑產(chǎn)品穿心蓮片，但企業(yè)無前處理和提取車間；該公司原料藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)不合理，原料藥的粗品精制的投料和溶解在非潔凈區(qū)完成，然后通過管道運(yùn)輸至潔凈區(qū)。倉庫管理員在倉庫直接發(fā)放用于包衣的輔料蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯。鹽酸乙哌立松片（批號(hào)：201306020130705）批檢驗(yàn)記錄的修改不符合規(guī)定。（批號(hào)為20111108的聚山梨酯80要求精密稱定，滴定液沒有實(shí)際濃度，邊緣數(shù)據(jù)沒有復(fù)核）。對(duì)員工的培訓(xùn)不到位，缺崗位操作SOP的培訓(xùn)。長沙利威化工有限公司供應(yīng)的批號(hào)20111108的聚山梨酯80在2012一年 用于阿司匹林腸溶片等產(chǎn)品生產(chǎn)。 產(chǎn)品尾料與不合格品定期用于后批產(chǎn)品的生產(chǎn)，回收溶劑用于原料藥精制，但未見相關(guān)的研究資料；未進(jìn)行原料雜質(zhì)譜的研究。1部分化工原料及原、輔料、成品存放于未經(jīng)批準(zhǔn)、無溫濕度控制的臨時(shí)倉庫。⑵、關(guān)鍵問題的整改措施概述公司針對(duì)檢查組檢查出的問題，迅速組織各責(zé)任部門逐項(xiàng)進(jìn)行整改，能夠馬上整改的已經(jīng)整改完畢，不能立即完成的，制定了整改的期限，并按要求完成了整改。整改結(jié)果如下表： 2013年9月8日9月13日藥品GMP飛行檢查查實(shí)問題整改情況序號(hào)檢查內(nèi)容查清原因整改對(duì)策整改部門責(zé)任人整改時(shí)間完成時(shí)間完成情況1申報(bào)所用的起始物料應(yīng)為哌啶鹽酸鹽，實(shí)際企業(yè)生產(chǎn)采用哌啶與鹽酸合成自制哌啶鹽酸鹽市場(chǎng)上無法購買到鹽酸哌啶聯(lián)系化工廠合成鹽酸哌啶，外購哌啶鹽酸鹽物供部、生產(chǎn)技術(shù)部劉奕輝 朱珠立即立即完成2中間品生產(chǎn)物料對(duì)乙基苯丙酮應(yīng)自制備，實(shí)際企業(yè)為外購沿習(xí)原認(rèn)證工藝購買對(duì)乙基苯丙酮，未進(jìn)行自行合成改造設(shè)備，自行合成對(duì)乙基苯丙酮設(shè)備部、生產(chǎn)技術(shù)部劉育平朱珠十月份2010版GMP認(rèn)證前在進(jìn)行中3阿司匹林腸溶片原始處方與現(xiàn)生產(chǎn)處方不一致因產(chǎn)品原料特性，原始工藝無法生產(chǎn)出合格品對(duì)原始工藝無法滿足生產(chǎn)要求進(jìn)行相關(guān)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)技術(shù)部朱珠十月份十二月份在進(jìn)行中4企業(yè)制定2013年驗(yàn)證總計(jì)劃，但未全部按照計(jì)劃完成人員異動(dòng)、管理脫節(jié)按照年度計(jì)劃完成設(shè)備部劉育平十月份十二月份在進(jìn)行中5原料藥鹽酸乙哌立松和資質(zhì)外銷化工原料蒿甲醚共用反應(yīng)罐，未見清潔驗(yàn)證資料該工作沒有深入繼續(xù)完成完成清潔驗(yàn)證資料生產(chǎn)技術(shù)部朱珠十月份十月份完成6公司未對(duì)原料藥生產(chǎn)車間使用點(diǎn)的純化水取樣及檢驗(yàn)檢驗(yàn)工作管理不到位加強(qiáng)在線監(jiān)測(cè)質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成7公司未對(duì)檢驗(yàn)用培養(yǎng)基等進(jìn)行取樣及檢驗(yàn)檢驗(yàn)工作管理不到位加強(qiáng)QC基礎(chǔ)管理質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成8輔料滑石粉(批號(hào)1112126），且無法進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，但企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)有該檢驗(yàn)項(xiàng)目文件制定錯(cuò)誤及時(shí)修訂文件質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成9羧甲淀粉鈉（1204010），當(dāng)天出檢驗(yàn)報(bào)告，檢驗(yàn)項(xiàng)目均含微生物限度，檢驗(yàn)周期為5天檢驗(yàn)報(bào)告單入庫日期筆誤，.加強(qiáng)QC監(jiān)測(cè)復(fù)核管理質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成10公司無風(fēng)速儀，也無外借記錄，但有換氣次數(shù)數(shù)據(jù)原空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證外借過風(fēng)速儀，沒有記錄。申購風(fēng)速儀，完善數(shù)據(jù)記錄設(shè)備部劉育平十月份十一月份在進(jìn)行中11公司有中藥制劑穿心蓮片，但企業(yè)無前處理和提取車間之前公司有前處理和提取車間規(guī)劃擬建前處理和提取車間綜合管理部劉波十一月份待定待定12原料生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)不合理，原料藥的粗品精制的投料和溶解在非潔凈區(qū)完成，然后在通過管道運(yùn)輸至潔凈區(qū)原按98版GMP要求設(shè)計(jì)改造，按10版要求增設(shè)風(fēng)淋凈化收料室設(shè)計(jì)方案生產(chǎn)技術(shù)部朱珠十一月份10版認(rèn)證前完成在進(jìn)行中13倉庫直接發(fā)放用于包衣的輔料蓖麻油、令苯二甲酸二乙酯倉庫硬件設(shè)施不完全，缺稱量間到車間潔凈區(qū)稱量財(cái)務(wù)部 生產(chǎn)部劉文輝 朱珠立即立即完成14鹽酸乙哌立松（批號(hào)：）批檢驗(yàn)記錄的修改不符合規(guī)定沿用藥典2005年版老表格所致。自制批檢驗(yàn)記錄表格，銷毀老表格質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成15批號(hào)(20111108)聚山梨酯80，滴定液沒有實(shí)際濃度，邊緣數(shù)據(jù)沒有復(fù)核檢驗(yàn)容器太大，天平太小改進(jìn)操作方法，加強(qiáng)數(shù)據(jù)復(fù)核質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成16對(duì)員工培訓(xùn)不到位，缺崗位操作SOP的培訓(xùn)人員異動(dòng)、培訓(xùn)管理未及時(shí)跟上落實(shí)培訓(xùn)計(jì)劃綜合管理部劉波十月份十二月份在進(jìn)行中17長沙立利威化工有限公司供應(yīng)的批號(hào)20111108的聚山梨酯80在2012一年用于阿司匹林腸溶片等產(chǎn)品生產(chǎn)2012年底自查發(fā)現(xiàn)，已及時(shí)自糾嚴(yán)格排查杜絕此類事件再次發(fā)生質(zhì)量部胡普強(qiáng)去年底已自查糾正18產(chǎn)品尾料與不合格（裝量、片重）定期用于后批產(chǎn)品的生產(chǎn)沿習(xí)98版GMP不用于后批生產(chǎn)，消耗生產(chǎn)技術(shù)部朱珠立即立即完成19回收溶劑用于原料藥精制，但未見相關(guān)研究資料，未進(jìn)行原料雜質(zhì)譜的研究原習(xí)原工藝生產(chǎn)回收溶劑不用于原料藥合成精制。生產(chǎn)技術(shù)部朱珠立即立即完成20部分化工原料及原輔料、庫房數(shù)量有限，GMP意識(shí)有待加強(qiáng)立即清理，加強(qiáng)管理財(cái)務(wù)部劉文輝立即立即完成21對(duì)原輔料供應(yīng)商未進(jìn)行分類管理資質(zhì)殘缺，管理未及時(shí)跟上分類清理質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成22對(duì)部分主要原輔料供應(yīng)商為現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)考察人力不足，供應(yīng)商地域分散。完成現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)報(bào)告質(zhì)量部胡普強(qiáng)立即立即完成⑶、市場(chǎng)產(chǎn)品質(zhì)量抽檢情況：不合格情況、原因分析、處理情況目前我公司還未收到關(guān)于市場(chǎng)產(chǎn)品質(zhì)量抽檢不合格的信息情況。1不良反應(yīng)情況概述：產(chǎn)品名稱批號(hào)事件內(nèi)容處理結(jié)果（上報(bào)情況）無1產(chǎn)品質(zhì)量投訴、退貨產(chǎn)品召回情況：⑴、投訴：產(chǎn)品名稱批號(hào)投訴原因應(yīng)對(duì)措施無⑵、退貨：產(chǎn)品名稱批號(hào)發(fā)貨日期退貨日期返回?cái)?shù)量原因分析處理結(jié)果無⑶、召回：產(chǎn)品名稱批號(hào)召回原因處理結(jié)果無1哪些產(chǎn)品進(jìn)行了年度質(zhì)量回顧分析（哪些按品種、哪些按劑型、哪些按產(chǎn)品系列進(jìn)行了回顧）我公司在生產(chǎn)的品種有賴氨葡鋅顆粒、阿司匹林腸溶片、鹽酸乙哌立松片、克拉霉素膠囊、鹽酸克林霉素膠囊、鹽酸雷尼替丁膠囊、葡萄糖酸鋅顆粒、維生素C顆粒和鹽酸乙哌立松原料藥。因克拉霉素膠囊、鹽酸克林霉素膠囊全年僅生產(chǎn)1批、葡萄糖酸鋅顆粒全年僅生產(chǎn)2批，維生素C顆粒全年僅生產(chǎn)1批、生產(chǎn)批次較少，產(chǎn)量不大。所以只選擇代表產(chǎn)品賴氨葡鋅顆粒、阿司匹林腸溶片、鹽酸雷尼替丁膠囊和鹽酸乙哌立松原料藥進(jìn)行了年度質(zhì)量回顧分析。1向藥品監(jiān)管部門的提交的申報(bào)項(xiàng)目及批準(zhǔn)情況概述我公司向藥監(jiān)部門提交的申報(bào)項(xiàng)目及批準(zhǔn)情況如下：2013年7月向省食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)變更我公司《藥品生產(chǎn)許可證》中的企業(yè)負(fù)責(zé)人。已獲批準(zhǔn)。2013年4月5月進(jìn)行了在產(chǎn)產(chǎn)品的包裝標(biāo)簽、說明書的變更，涉及修改生產(chǎn)地址及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、包裝規(guī)格。以上變更均屬于Ⅱ類變更。2013年7月向市食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)變更我公司生產(chǎn)負(fù)責(zé)人。2013年11月向省食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)變更我公司質(zhì)量受權(quán)人。新獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的藥品和注冊(cè)批準(zhǔn)有變更的藥品上市后的質(zhì)量狀況我公司今年未獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的藥品，無注冊(cè)批準(zhǔn)有變更的藥品。2結(jié)論：對(duì)本企業(yè)質(zhì)量的評(píng)價(jià)：湖南亞大制藥有限公司目前具有較好的生產(chǎn)條件，嚴(yán)格按照GMP的要求組織生產(chǎn)，建立了較為完整的藥品質(zhì)量管理體系，能夠有效地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。存在問題：員工流動(dòng)性較大。改進(jìn)措施：創(chuàng)造良好的企業(yè)文化，增加員工的歸屬感和對(duì)企業(yè)的忠誠度，以達(dá)到保持員工隊(duì)伍基本穩(wěn)定；并對(duì)新進(jìn)員工加強(qiáng)培訓(xùn)。建議：