特羅凱說(shuō)明書-感恩環(huán)球藥房doc-資料下載頁(yè)
2025-07-15 05:40本頁(yè)面
【正文】 對(duì)在試驗(yàn)入組前有組織標(biāo)本的患者的EGFR表達(dá)情況進(jìn)行了測(cè)定。盡管如此，檢測(cè)了EGFR表達(dá)情況患者的生存期以及厄洛替尼單藥治療的療效與整體試驗(yàn)人群中的結(jié)果幾乎完全一致，提示EGFR檢測(cè)人群是具有代表性的樣本。EGFR表達(dá)情況陽(yáng)性定義為至少10%的細(xì)胞EGFR染色，而EGFR pharmDx試劑盒說(shuō)明中特定的陽(yáng)性值為1%。pharmDx試劑盒用于非小細(xì)胞肺癌尚未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。厄洛替尼單藥治療能延長(zhǎng)EGFR陽(yáng)性亞組患者的生存期（N=185，HR=，95%CI=），延長(zhǎng)未測(cè)定EGFR亞組患者的生存期（N=405，HR=，95%CI=），但對(duì)EGFR陰性亞組患者的生存期無(wú)影響（N=141，HR=，95%CI=）。但是EGFR陽(yáng)性、陰性和未測(cè)定亞組的可信區(qū)間很寬并互相重疊，所以不能排除厄洛替尼對(duì)EGFR陰性的NSCLC患者也可延長(zhǎng)生存期。對(duì)不吸煙亞組患者，EGFR狀況也可預(yù)測(cè)厄洛替尼的生存獲益。厄洛替尼對(duì)不吸煙且EGFR陽(yáng)性的患者延長(zhǎng)生存期作用更顯著（N=41，HR=，95%CI=）。不吸煙且EGFR陰性的患者太少，尚不能得出結(jié)論。所有EGFR亞組腫瘤的緩解率 ：%，%，%。無(wú)進(jìn)展生存期在EGFR陽(yáng)性亞組患者延長(zhǎng)（HR=，95%CI=），在未測(cè)定EGFR亞組患者也延長(zhǎng)（HR=，95%CI=），在EGFR陰性亞組患者不確定（HR=，95%CI=）。一項(xiàng)厄洛替尼單藥用于至少1個(gè)化療方案治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的開(kāi)放性、單組、非對(duì)照大樣本國(guó)際多中心臨床研究（TRUST研究）中，患者接受厄洛替尼150 mg每日口服的治療，直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒副反應(yīng)，評(píng)價(jià)療效和安全性。數(shù)據(jù)截至2009年2月24日，對(duì)全球共6586例患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，其中包括519例中國(guó)患者。從患者基線特征分布來(lái)看，中國(guó)患者同全球患者相比，患者年齡、性別、ECOG體力狀態(tài)、腫瘤分期等分布基本一致。在中國(guó)患者中，非吸煙患者和腺癌患者的比例略高，這和東西方非小細(xì)胞肺癌的流行病學(xué)分布特征一致。中國(guó)患者中，除1名患者以外，全部為二/三線治療，而在全球患者中有13％是作為一線治療。本次分析中中國(guó)患者與全球所有患者的基線特征詳見(jiàn)下表。在有緩解率數(shù)據(jù)的全球患者中，接受厄洛替尼治療的緩解率為13%，疾病控制率為69%。在接受厄洛替尼二線治療的患者中，緩解率為12%，疾病控制率為68％，，和接受厄洛替尼三線治療的患者相似（分別為9％，67％，）。中國(guó)患者的治療結(jié)果分析顯示，％，％，％，，均明顯優(yōu)于在西方患者中觀察到的療效。厄洛替尼聯(lián)合化療治療NSCLC2個(gè)多中心安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)包括了1000多例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的患者，結(jié)果顯示與鉑類為基礎(chǔ)的化療（卡鉑+紫杉醇，厄洛替尼，N=526 ；吉西他濱+順鉑，厄洛替尼，N=580）同時(shí)服用厄洛替尼無(wú)臨床受益。毒理研究在臨床前研究中沒(méi)有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在基因毒性研究中，厄洛替尼既無(wú)遺傳毒性，也無(wú)致畸變作用。已經(jīng)開(kāi)始在大鼠和小鼠中開(kāi)展長(zhǎng)期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。在一系列體外實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌突變、人淋巴細(xì)胞染色體畸變和哺乳細(xì)胞突變）和體內(nèi)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。厄洛替尼不影響雌性和雄性大鼠的生育能力。當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（每日150 mg的AUC）3倍時(shí)可以出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（根據(jù)AUC）時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì)增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30 mg/m2/日到60 mg/m2/日的厄洛替尼（根據(jù) mg/）可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。家兔和大鼠中未觀察到致畸作用。藥代動(dòng)力學(xué)尚缺乏在中國(guó)人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)。以下資料來(lái)自國(guó)外臨床研究。厄洛替尼口服后大約60%吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100%。半衰期大約為36小時(shí)，主要通過(guò)CYP 3A4代謝清除，另有小部分通過(guò)CYP 1A2代謝。吸收和分布 ：厄洛替尼口服150 mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100%。吸收后大約93%厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。代謝和清除 ：體外細(xì)胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過(guò)CYP 3A4代謝，少量通過(guò)CYP 1A2和肝外同工酶CYP 1A1代謝?？诜?00 mg劑量后，可以回收到91%的藥物，其中在糞便中為83%（1%劑量為原形），尿液中為8%（%劑量為原形）。因此達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要78天。清除率與年齡之間無(wú)明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24%。特殊人群未對(duì)兒童和老年患者進(jìn)行專門研究。肝功能異常患者 ：厄洛替尼主要在肝臟清除。中度肝功能損傷患者（ChildPugh分級(jí)79）與肝功能正?；颊叩亩蚵逄婺岜┞读款愃?，包括原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移患者。腎功能異?；颊?：?jiǎn)蝿┙o藥后尿中分泌少于9%。在腎功能異常的患者中未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。吸煙患者 ：不吸煙和正在吸煙的健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼清除增加、暴露減少。吸煙者AUC0∞約為從不吸煙/既往吸煙者的1/3（吸煙組和從不吸煙/既往吸煙組各16位受試者）。正在吸煙者暴露量的減少可能是由于對(duì)肺CYP 1A1和肝臟CYP 1A2的誘導(dǎo)作用。關(guān)鍵III期NSCLC臨床試驗(yàn)（）中， ug/mL（n=16），約為既往吸煙者或從不吸煙者的1/2（ ug/mL，n=108），厄洛替尼表觀血漿清除率增加24%。正在吸煙的NSCLC患者的I期劑量爬坡研究中，穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示厄洛替尼從150 mg增加到最大耐受劑量300 mg過(guò)程中，厄洛替尼暴露量隨劑量成比例增加。300 mg劑量水平下， ug/mL（n=17）（見(jiàn)【用法用量】和【藥物相互作用】）。相互作用 ：厄洛替尼主要通過(guò)CYP 3A4代謝，因此推測(cè)CYP 3A4的抑制劑會(huì)使其暴露增加。與CYP 3A4的強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時(shí)厄洛替尼的AUC提高了2/3（見(jiàn)【藥物相互作用】、【用法用量】中的劑量調(diào)整部分）。治療前使用或者同時(shí)使用CYP 3A4誘導(dǎo)劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時(shí)使厄洛替尼 的AUC下降2/3（見(jiàn)【藥物相互作用】和【用法用量】中的劑量調(diào)整部分）。在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有發(fā)生顯著的相互影響。28 / 28
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