特羅凱說明書-感恩環(huán)球藥房doc-資料下載頁
2025-07-15 05:40本頁面
【正文】 對在試驗入組前有組織標本的患者的EGFR表達情況進行了測定。盡管如此，檢測了EGFR表達情況患者的生存期以及厄洛替尼單藥治療的療效與整體試驗人群中的結(jié)果幾乎完全一致，提示EGFR檢測人群是具有代表性的樣本。EGFR表達情況陽性定義為至少10%的細胞EGFR染色，而EGFR pharmDx試劑盒說明中特定的陽性值為1%。pharmDx試劑盒用于非小細胞肺癌尚未經(jīng)過驗證。厄洛替尼單藥治療能延長EGFR陽性亞組患者的生存期（N=185，HR=，95%CI=），延長未測定EGFR亞組患者的生存期（N=405，HR=，95%CI=），但對EGFR陰性亞組患者的生存期無影響（N=141，HR=，95%CI=）。但是EGFR陽性、陰性和未測定亞組的可信區(qū)間很寬并互相重疊，所以不能排除厄洛替尼對EGFR陰性的NSCLC患者也可延長生存期。對不吸煙亞組患者，EGFR狀況也可預測厄洛替尼的生存獲益。厄洛替尼對不吸煙且EGFR陽性的患者延長生存期作用更顯著（N=41，HR=，95%CI=）。不吸煙且EGFR陰性的患者太少，尚不能得出結(jié)論。所有EGFR亞組腫瘤的緩解率 ：%，%，%。無進展生存期在EGFR陽性亞組患者延長（HR=，95%CI=），在未測定EGFR亞組患者也延長（HR=，95%CI=），在EGFR陰性亞組患者不確定（HR=，95%CI=）。一項厄洛替尼單藥用于至少1個化療方案治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的開放性、單組、非對照大樣本國際多中心臨床研究（TRUST研究）中，患者接受厄洛替尼150 mg每日口服的治療，直到疾病進展或不能耐受毒副反應，評價療效和安全性。數(shù)據(jù)截至2009年2月24日，對全球共6586例患者進行了數(shù)據(jù)分析，其中包括519例中國患者。從患者基線特征分布來看，中國患者同全球患者相比，患者年齡、性別、ECOG體力狀態(tài)、腫瘤分期等分布基本一致。在中國患者中，非吸煙患者和腺癌患者的比例略高，這和東西方非小細胞肺癌的流行病學分布特征一致。中國患者中，除1名患者以外，全部為二/三線治療，而在全球患者中有13％是作為一線治療。本次分析中中國患者與全球所有患者的基線特征詳見下表。在有緩解率數(shù)據(jù)的全球患者中，接受厄洛替尼治療的緩解率為13%，疾病控制率為69%。在接受厄洛替尼二線治療的患者中，緩解率為12%，疾病控制率為68％，，和接受厄洛替尼三線治療的患者相似（分別為9％，67％，）。中國患者的治療結(jié)果分析顯示，％，％，％，，均明顯優(yōu)于在西方患者中觀察到的療效。厄洛替尼聯(lián)合化療治療NSCLC2個多中心安慰劑對照隨機試驗包括了1000多例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的患者，結(jié)果顯示與鉑類為基礎的化療（卡鉑+紫杉醇，厄洛替尼，N=526 ；吉西他濱+順鉑，厄洛替尼，N=580）同時服用厄洛替尼無臨床受益。毒理研究在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在基因毒性研究中，厄洛替尼既無遺傳毒性，也無致畸變作用。已經(jīng)開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究，6個月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。在一系列體外實驗（細菌突變、人淋巴細胞染色體畸變和哺乳細胞突變）和體內(nèi)小鼠骨髓微核實驗中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。厄洛替尼不影響雌性和雄性大鼠的生育能力。當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（每日150 mg的AUC）3倍時可以出現(xiàn)母體毒性導致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（根據(jù)AUC）時在家兔和大鼠中不會增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30 mg/m2/日到60 mg/m2/日的厄洛替尼（根據(jù) mg/）可以引起早期吸收而導致成活胎兒數(shù)量下降。家兔和大鼠中未觀察到致畸作用。藥代動力學尚缺乏在中國人中進行藥代動力學研究的數(shù)據(jù)。以下資料來自國外臨床研究。厄洛替尼口服后大約60%吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100%。半衰期大約為36小時，主要通過CYP 3A4代謝清除，另有小部分通過CYP 1A2代謝。吸收和分布 ：厄洛替尼口服150 mg劑量時厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥后4小時達到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達到幾乎100%。吸收后大約93%厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。代謝和清除 ：體外細胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過CYP 3A4代謝，少量通過CYP 1A2和肝外同工酶CYP 1A1代謝?？诜?00 mg劑量后，可以回收到91%的藥物，其中在糞便中為83%（1%劑量為原形），尿液中為8%（%劑量為原形）。因此達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要78天。清除率與年齡之間無明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24%。特殊人群未對兒童和老年患者進行專門研究。肝功能異?；颊?：厄洛替尼主要在肝臟清除。中度肝功能損傷患者（ChildPugh分級79）與肝功能正?；颊叩亩蚵逄婺岜┞读款愃疲ㄔl(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移患者。腎功能異?；颊?：單劑給藥后尿中分泌少于9%。在腎功能異常的患者中未進行臨床試驗。吸煙患者 ：不吸煙和正在吸煙的健康志愿者的藥代動力學研究顯示吸煙會導致厄洛替尼清除增加、暴露減少。吸煙者AUC0∞約為從不吸煙/既往吸煙者的1/3（吸煙組和從不吸煙/既往吸煙組各16位受試者）。正在吸煙者暴露量的減少可能是由于對肺CYP 1A1和肝臟CYP 1A2的誘導作用。關(guān)鍵III期NSCLC臨床試驗（）中， ug/mL（n=16），約為既往吸煙者或從不吸煙者的1/2（ ug/mL，n=108），厄洛替尼表觀血漿清除率增加24%。正在吸煙的NSCLC患者的I期劑量爬坡研究中，穩(wěn)態(tài)藥代動力學分析顯示厄洛替尼從150 mg增加到最大耐受劑量300 mg過程中，厄洛替尼暴露量隨劑量成比例增加。300 mg劑量水平下， ug/mL（n=17）（見【用法用量】和【藥物相互作用】）。相互作用 ：厄洛替尼主要通過CYP 3A4代謝，因此推測CYP 3A4的抑制劑會使其暴露增加。與CYP 3A4的強抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時厄洛替尼的AUC提高了2/3（見【藥物相互作用】、【用法用量】中的劑量調(diào)整部分）。治療前使用或者同時使用CYP 3A4誘導劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時使厄洛替尼 的AUC下降2/3（見【藥物相互作用】和【用法用量】中的劑量調(diào)整部分）。在一項Ib期臨床試驗中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動力學沒有發(fā)生顯著的相互影響。28 / 28
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