第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥doc-資料下載頁
2025-07-15 05:36本頁面
【正文】 有關(guān)，均為晚發(fā)性和進行性中樞神經(jīng)元退變。但機制尚不十分清楚，可能與參與細胞死亡程序的蛋白作用有關(guān)，亦可能與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘源x產(chǎn)物后的破壞作用，及肽類的異常堆積有關(guān)。在一些SCAⅥ家族中，CAG重復(fù)序列擴增影響CACNL1A4基因，CAG重復(fù)序列從正常的4～16個增加至21～27個。癥狀出現(xiàn)于40～50歲，可進展20～30年。臨床特點包括眼顫、構(gòu)音困難、肢體和步態(tài)共濟失調(diào)、振動覺和位置覺損害，病程晚期可出現(xiàn)吞咽困難。影像學(xué)顯示小腦萎縮，尸體解剖顯示小腦和腦干萎縮，伴有普肯耶細胞、顆粒細胞、齒狀核和下橄欖核神經(jīng)元喪失。五、中央軸空癥（central core disease）中央軸空癥是一種先天性非進行性常染色體顯性遺傳性肌病。臨床特點是嬰兒或兒童期出現(xiàn)肌張力低下和近端肌無力，腱反射減弱或消失，骨骼肌和心肌異常，易出現(xiàn)惡性高熱。在有或無惡性高熱的中央軸空癥家族中都有骨骼肌RYR錯義突變的報道。鈣通道病分子學(xué)研究可推動治療學(xué)的發(fā)展，醋氮酰胺是可以有效治療反應(yīng)性低鉀性周期性麻痹的功能增強型通道拮抗劑。證實遺傳的異質(zhì)性，如偏頭痛，可用現(xiàn)有的治療藥物達到更合理的個體化治療。第四節(jié) 氯通道病氯離子通道在細胞興奮性調(diào)節(jié)、跨上皮物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細胞容積調(diào)節(jié)和細胞器酸化作用等過程中發(fā)揮重要作用。這種功能的多樣性與不同種類的氯離子通道基因編碼不同有關(guān)。截止現(xiàn)在，只有ClC0的通道構(gòu)型研究得比較清楚，因為ClC0的單通道電導(dǎo)約l0pS，可實現(xiàn)單通道記錄。對ClCl，由于其單通道電導(dǎo)只有約1～2pS，很難進行單通道記錄。其他ClC通道的構(gòu)型目前也尚未見明確報道。因此，氯離子通道發(fā)生突變的位點亦不如其它通道病明確。一、ClC1的突變引起肌強直ClC1主要表達于骨骼肌，但在腎臟、心臟和平滑肌中也有少量表達。嚙齒類動物在出生后的幾周內(nèi)，其蛋白表達水平急劇增加，并伴有骨骼肌細胞膜氯離子電導(dǎo)的快速增加，因此，ClC1是骨骼肌細胞中主要的氯離子通道。在先天性肌強直病人和肌強直動物模型中都發(fā)現(xiàn)了骨骼肌氯離子電導(dǎo)的減小，因此，ClC1與先天性肌強直疾病關(guān)系密切。人類先天性肌強直疾病的根本原因是ClC1基因的突變。這種先天性肌強直疾病分為常染色體隱性遺傳（Becker型）和常染色體顯性遺傳（Thomsen型）兩種。目前，已經(jīng)克隆得到了引起人類這種疾病的多個ClC1基因的突變體，并對其表達的通道特性進行了研究。ClC1基因突變引起通道功能的全部喪失、通道電壓依賴性改變或單通道電導(dǎo)的減小會導(dǎo)致常染色體隱性遺傳肌強直疾病。但顯性遺傳型肌強直可能是由于通道蛋白的顯性失活引起。幾乎所有的顯性突變體都會引起通道電壓依賴性大幅度向正的方向移動，使得ClC1不再對動作電位的復(fù)極化有貢獻。共同表達突變體和野生型基因會構(gòu)成一種異聚體通道并有電壓依賴性的正方向移動，這種電壓依賴性的改變與突變體的種類有關(guān)。二、ClCK與人類Bartter’s綜合癥 在哺乳動物腎臟中存在兩種高度相似的ClC蛋白質(zhì)，而且這兩種通道蛋白幾乎只在腎臟中表達。在人的腎臟中這兩種通道被命名為ClCKa和ClCKb，在鼠腎臟中分別命名為ClCKl和ClCK2。ClCKl的功能缺失會引起小鼠腎原性尿崩癥。而Bartter,s綜合癥是由ClCKb的突變引起的。而且，ClCKb對維持腎臟的正常功能很重要。在Bartter’s綜合癥Ⅲ型中ClCKb的突變會引起大量的鹽分損失。三、ClC5的突變引起Dent,s病對ClCClC4和ClC5形成了ClC家族中相對獨立的一個分支，他們有接近80%的氨基酸序列相同。ClC3和ClC4在心臟、大腦和腎臟等多種組織中都有表達。ClC5主要表達于腎臟，ClC5的基因突變與Dent,s病有密切關(guān)系。目前己經(jīng)克隆到多個與此疾病有關(guān)的ClC5的突變體。通過爪蟾卵母細胞的表達，發(fā)現(xiàn)這些突變體的電導(dǎo)都會減小或完全喪失，說明Dent,s疾病是由于氯離子通道功能的缺損而引起。但這種氯電導(dǎo)的缺損引起Dent,s疾病的低分子量蛋白尿和高鈣尿癥狀的機制卻較難解釋。ClC3的研究結(jié)果目前存在很多爭議。Duan等的實驗結(jié)果表明ClC 3與細胞容積調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，可能編碼細胞的容積敏感性氯離子通道。但Liwei等采用反義核苷酸抑制牛的元色素睫狀體上皮細胞內(nèi)源性ClC3后，仍只是部分減小了細胞容積敏感性氯通道電流，而不是全部抑制。而且，免疫熒光實驗結(jié)果表明ClC3遍布于整個細胞，主要集中于細胞核。因此，ClC3并不是唯一的編碼容積敏感性氯離子通道的基因，而只是參與細胞容積的調(diào)節(jié)。ClC4基因編碼與ClC3和ClC5比較接近。近年來隨著膜片鉗技術(shù)、選擇性神經(jīng)毒素、基因克隆和測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，使人們對膜結(jié)構(gòu)和膜通道有了更深入的了解，對通道基因突變或功能障礙所致疾病的發(fā)病機理也逐漸明確。從基因水平研究通道遺傳性疾病的分子基礎(chǔ)，不但可加深對電壓門控通道結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系以及“通道病理學(xué)”的理解，同時也為疾病的分類、診斷與治療奠定堅實的理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)。10 /
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