【正文】 鑒別、含量測(cè)定、微生物限度檢查1年16．軟膏劑性狀（酸敗、異臭、變色、分層、徐展性）、鑒別、含量測(cè)定、微生物限度檢查、皮膚刺激性試驗(yàn)1年17．膏藥性狀、鑒別、軟化點(diǎn)、含量測(cè)定、皮膚刺激性試驗(yàn)1年18．橡膠膏劑性狀、鑒別、拉力、含膏量、皮膚刺激性試驗(yàn)、耐寒、耐熱性試驗(yàn)1年19．膠劑性狀、水份、鑒別、含量測(cè)定、微生物限度檢查2年20．栓劑、錠劑性狀、鑒別、融變時(shí)限、PH值、含量測(cè)定、微生物限度檢查1年半21．氣霧劑性狀（沉淀物、分層）、鑒別、噴射效能、異臭、刺激性、含量測(cè)定、微生物限度檢查1年22．膜劑性狀、融溶時(shí)間、刺激性、PH值、含量測(cè)定、微生物限度檢查1年注：無菌、衛(wèi)生學(xué)檢查和安全性試驗(yàn)一般可于零月、三月和考察終止時(shí)進(jìn)行三次． 研究中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對(duì)照品的技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需對(duì)照品，如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載并由中國藥品生物制品檢定所提供者，可直接按類別采用。但應(yīng)注明所用化學(xué)對(duì)照品的批號(hào)、類別等。其它來源的品種則應(yīng)按以下要求提供資料。主要包括藥代動(dòng)力學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)及毒理學(xué)等相關(guān)方面的研究，且只有通過CDE的審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目的在于保證臨床試驗(yàn)用藥安全。中藥新藥的藥效研究，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的試驗(yàn)方案，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立相應(yīng)的動(dòng)物模型和試驗(yàn)方法，其目的是對(duì)新藥的有效性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。 中藥新藥的毒理研究包括急性毒性、長期毒性和特殊毒性試驗(yàn)等，其目的是對(duì)新藥的安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。 基本要求（一）試驗(yàn)主要負(fù)責(zé)人應(yīng)具有藥理毒理專業(yè)高級(jí)技術(shù)職稱和有較高的理論水平、工作經(jīng)驗(yàn)與資歷。確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準(zhǔn)確。試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)有試驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽字及單位蓋章。（二）受試藥物應(yīng)處方固定、制備工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定．（三）從事新藥安全性研究的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）的要求，藥理研究也可參照實(shí)行。 主要藥效學(xué)研究（一）試驗(yàn)方法的選擇 1．試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮中醫(yī)藥特點(diǎn)，根據(jù)新藥的主治，參照其功能，選擇相應(yīng)試驗(yàn)方法，進(jìn)行主要藥效試驗(yàn)。由于中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點(diǎn)，應(yīng)選擇相應(yīng)的方法證實(shí)其藥效。 2．藥效試驗(yàn)應(yīng)以體內(nèi)試驗(yàn)為主，必要時(shí)配合體外試驗(yàn)，從不同層次證實(shí)其藥效。（二）觀測(cè)指標(biāo) 應(yīng)選用特異性強(qiáng)、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀。定量或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)。（三）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 根據(jù)各種試驗(yàn)的具體要求，合理選擇動(dòng)物，對(duì)其種屬、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動(dòng)物來源及合格證號(hào)等，應(yīng)有詳細(xì)記錄。（四）給藥劑量及途徑 1．各種試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和／或時(shí)效關(guān)系，大動(dòng)物（猴、狗等）試驗(yàn)或在特殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組。 2．給藥途徑應(yīng)與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)，但應(yīng)說明原因。（五）對(duì)照組 主要藥效研究應(yīng)設(shè)對(duì)照組，包括正常動(dòng)物空白對(duì)照組、模型動(dòng)物對(duì)照組、陽性藥物對(duì)照組（必要時(shí)增設(shè)溶媒或賦形劑對(duì)照組）。陽性對(duì)照藥應(yīng)選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品，根據(jù)需要應(yīng)設(shè)一個(gè)或多個(gè)劑量組。（六）中藥注射劑需與其口服給藥途徑比較作用強(qiáng)度和時(shí)效關(guān)系等。 一般藥理學(xué)研究設(shè)2－3個(gè)劑量，低劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)的有效劑量，給藥途徑應(yīng)與主要藥效試驗(yàn)相同，至少應(yīng)觀察以下三個(gè)方面：（一）神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動(dòng)物的活動(dòng)情況、行為變化及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。（二）心血管系統(tǒng)：觀察給藥后對(duì)動(dòng)物心電圖及血壓等的影響。（三）呼吸系統(tǒng)：觀察給藥后對(duì)動(dòng)物呼吸頻率、節(jié)律及幅度的影響。 根據(jù)藥物作用特點(diǎn)，應(yīng)再選擇其他相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)。另需注意，一般藥理學(xué)的研究必須采用制劑進(jìn)行。 藥代動(dòng)力學(xué)研究 有效成分明確的一類新藥，可參照化學(xué)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法，研究其在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄，并計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)。 毒理學(xué)研究（一）急性毒性試驗(yàn) 主要觀察給藥后，動(dòng)物毒性反應(yīng)出現(xiàn)的情況。根據(jù)藥物毒性特點(diǎn)，可選擇以下方法進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)： 1．最大給藥量試驗(yàn)：如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測(cè)出半數(shù)致死量（LD50）時(shí)，可做最大給藥量試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，以動(dòng)物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)2－3次給予動(dòng)物（如用小白鼠，動(dòng)物數(shù)不得少于20只，雌雄各半），連續(xù)觀察7天，詳細(xì)記錄動(dòng)物反應(yīng)情況，計(jì)算出總給藥量（折合成成藥量g／kg）。 2．LD50測(cè)定：選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，觀察一次給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)并測(cè)定其LD50。水溶性好的一、二類新藥應(yīng)測(cè)定二種給藥途徑的LD50。給藥后至少觀察7天，記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)情況、體重變化及動(dòng)物死亡時(shí)間分布。對(duì)死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肉眼尸檢，當(dāng)尸檢發(fā)現(xiàn)病變時(shí)應(yīng)對(duì)該組織進(jìn)行鏡檢。3．其它急性毒性試驗(yàn)方法：如近似致死量試驗(yàn)，固定劑量法試驗(yàn)等。（二）長期毒性試驗(yàn) 長期毒性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)。 1．動(dòng)物：應(yīng)采用兩種動(dòng)物（嚙齒類和非嚙齒類），雌雄各半，嚙齒類常用大白鼠，每組20－40只（視試驗(yàn)周期長短而定）；非嚙齒類常用狗或猴等，每組至少6只。 2．劑量：一般應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效研究的有效劑量，此劑量下動(dòng)物應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，高劑量力求部分動(dòng)物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。 3．給藥途徑與方法：給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗(yàn)的途徑相一致?？诜帒?yīng)采用灌胃法。非嚙齒類動(dòng)物也可用摻食法。應(yīng)每天定時(shí)給藥，如試驗(yàn)周期在90天以上者，可每周給藥6天。 4．試驗(yàn)周期：三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標(biāo)準(zhǔn)，無毒性藥材，無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇粗提除外），難以測(cè)出LD50而給藥劑量大于20g生藥／kg，臨床用藥期為一周以內(nèi)者可免做長期毒性試驗(yàn)；給藥期1周以上者應(yīng)為臨床試驗(yàn)用藥期的兩倍以上。對(duì)需長期反復(fù)應(yīng)用的藥物，應(yīng)按最長試驗(yàn)周期要求執(zhí)行。上述制劑可選用大白鼠進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。一、二類藥及含有毒藥材、非法定標(biāo)準(zhǔn)藥材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四類中藥，應(yīng)做兩種動(dòng)物（嚙齒類和非嚙齒類）的長期毒性試驗(yàn)，試驗(yàn)周期應(yīng)為臨床療程的3－4倍。嚙齒類一般最長不超過6個(gè)月，非嚙齒類不超過9個(gè)月。此種情況也可先提交3個(gè)月的長期毒性試驗(yàn)報(bào)告，申請(qǐng)臨床研究，在臨床研究期間繼續(xù)完成試驗(yàn)的全過程。（三）其它三、四類外用藥治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有毒成分的，一般可不做長期毒性試驗(yàn)。但需做局部刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)，必要時(shí)需做光敏試驗(yàn)?？赡苡绊懱夯蜃哟l(fā)育的藥物，除按一般毒理學(xué)要求進(jìn)行試驗(yàn)外，還應(yīng)增做相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)。二、 臨床前研究周期及費(fèi)用評(píng)估新藥臨床前工藝按照最短的時(shí)間算，工藝研究半年，中試放大2月，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1月，穩(wěn)定性18個(gè)月，藥效學(xué)研究半年，一般藥理學(xué)半年，藥代動(dòng)力學(xué)半年，毒理學(xué)看情況（長毒的周期）。當(dāng)然有些是交叉進(jìn)行的。中試放大結(jié)束后（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在中試前應(yīng)該都做的差不多，只需要按部就班的做就行，不需要耗費(fèi)很多時(shí)間），可以同時(shí)開展穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)，以最長的穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)算，前前后后至少需要26個(gè)月32個(gè)月。長毒的周期：臨床用藥期為1周內(nèi)者，可做2周；1周以上，2周以內(nèi)者，應(yīng)為1個(gè)月；24周者，應(yīng)為3個(gè)月；4周以上者，大鼠應(yīng)為6個(gè)月，犬應(yīng)為9個(gè)月，此為最長試驗(yàn)周期。對(duì)功能主治有若干項(xiàng)者，應(yīng)按臨床實(shí)際用藥最長療程的功能主治來確定試驗(yàn)周期。以國內(nèi)現(xiàn)今已獲批的幾十個(gè)28個(gè)1類新藥計(jì)算，平均一個(gè)1類新藥的研發(fā)費(fèi)用大約是4700萬RMB，其中60%70%費(fèi)用于臨床，從研發(fā)到上市花費(fèi)時(shí)間約為10年。 WORD格式整理