【正文】 子表面活性劑當溫度升高到一定程度時，可導致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，而在水中的溶解度急劇下降并析出，溶液出現(xiàn)混濁，這一現(xiàn)象稱為起曇，此溫度稱為濁點或曇點。吐溫類表面活性劑有起曇現(xiàn)象，但泊洛沙姆188等聚氧乙烯類非離子表面活性劑在常壓下觀察不到濁點。 ２．親油親水平衡值表面活性劑分子中親水基團和親油基團對油或水的綜合親和力稱為親油親水平衡值(HLB值)。HLB值越大，表面活性劑的親水性越強，反之亦然。非離子型表面活性劑混合使用時，其HLB值具有加和性。 HLB值不同的表面活性劑，其用途也不同。HLB值為3~6者，適合用作W/O型乳化劑，如司盤類表面活性劑；HLB值為7~9者，可用作潤濕劑；HLB值為8~18者，適合用作O/W型乳化劑；HLB值為13~18者，可作增溶劑。 ３．生物學性質(zhì) １）對藥物吸收的影響藥物如果不在膠束內(nèi)部或容易從膠束中擴散出來，則表面活性劑的存在一般會促進藥物的吸收。 ２）毒性與刺激性是選擇時要考慮的重要指標。表面活性劑毒性大小的一般順序是：陽離子表面活性劑陰離子表面活性劑非離子表面活性劑。 （１）陽離子表面活性劑由于毒性較大，只作為消毒殺菌使用。 （２）陰離子表面活性劑有較強的溶血作用和刺激性，也只能用作外用。 （３）非離子型表面活性劑毒性較小，可用作口服。其中Poloxamer188毒性較低，可供靜脈注射用；而吐溫80的溶血作用雖然最小，但也只能用于肌肉注射。兩性離子型表面活性劑中的卵磷脂是靜脈注射劑中最常用的。 表面活性劑的應(yīng)用常用于油的乳化；難溶藥物的增溶；懸濁液的分散與助懸；增加藥 物的穩(wěn)定性；促進藥物的吸收；固體有潤濕、起泡與消泡、去垢等作用。 １．極性溶劑 １）水 ２）甘油 ３）二甲基亞砜（DMSO） ２．半極性溶劑 1. 乙醇 2. 1，2丙二醇 3. 聚乙二醇（PEG） 3. 極性溶劑 在水中難溶解或不穩(wěn)定的藥物，可選用非極性溶劑，大多作外用液體制劑的溶劑。常用的有脂肪油（麻油、豆油、花生油等）、液體石蠟、醋酸乙酯等。 液體藥劑的處方組成，除藥物與溶劑外，其余均為附加劑，包括： １．防腐劑 ２．芳香矯味劑 ３．著色劑 ４．增溶劑 ５．助溶劑 ６．乳化劑 ７．潤濕劑 ８．助懸劑 ９．絮凝劑、反絮凝劑 １０．抗氧劑 １．防腐的重要性 　 ２．液體藥劑的衛(wèi)生學要求 《中國藥典》中關(guān)于藥品衛(wèi)生標準中對液體制劑規(guī)定：口服藥品1g或1ml不得檢出大腸桿菌、不得檢出活螨；外用藥品1g或1ml不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。還規(guī)定了細菌數(shù)、霉菌數(shù)的限量。 ３．防腐措施 １）防止污染 ２）添加防腐劑 ４．液體藥劑常用的防腐劑 １）羥苯酯類 對羥基苯甲酸酯類，也稱尼泊金類，常用的有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。本類防腐劑在酸性溶液中作用較強，對大腸桿菌作用最強。通常是混合使用，效果較好，內(nèi)服、外用制劑均可選用。表面活性劑能降低本類防腐劑抑菌能力。 ２）苯甲酸與苯甲酸鈉 二者可作為內(nèi)服或外用制劑的防腐劑用。苯甲酸在水中難溶，在乙醇中易溶，在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值是4。苯甲酸鈉在水中易溶。 ３）山梨酸 在酸性溶液中效果較好。 ４）苯扎溴胺 又稱新潔而滅，為陽離子表面活性劑，為外用消毒防腐劑，在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。 ５）醋酸氯乙定 又稱醋酸洗必泰。 、香、味 １．甜味劑 １）蔗糖、單糖漿、橙皮糖漿等。 ２）甜菊苷 甜度比蔗糖大300倍左右。 ３）糖精鈉 ４）阿斯帕坦，又稱蛋白糖或天冬甜精，甜度比蔗糖高150~200倍，適用于糖尿病、肥胖癥患者。 ２．芳香劑 １）天然香料 從檸檬、薄荷、桂花等中提取的香料。 ２）香精 由人工合成的香料，如蘋果香精、香蕉香精等。 ３．膠漿劑 如羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等，通過干擾味蕾的味覺而發(fā)揮作用。 4．泡騰劑 泡騰劑遇水后可產(chǎn)生大量的二氧化碳，麻痹味蕾。 5．著色劑 １）天然色素 為植物色素，如紅色的紫草根、黃色的胡蘿卜素、藍色的松葉蘭、綠色的葉綠酸酮鈉鹽、棕色的焦糖。礦物色素主要有氧化鐵（棕紅色）。天然色素多供內(nèi)服制劑選用。 ２）合成色素 我國批準的內(nèi)服的有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅等；外用的有伊紅、品紅、美藍等。 6．其他 １）分散劑 能幫助藥物在溶劑中均勻分散的附加劑，如增溶劑、助溶劑，乳化劑。 ２）穩(wěn)定劑 增加藥物穩(wěn)定性的附加劑，如潤濕劑、助懸劑、抗氧劑、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑等。 、糖漿劑和芳香水劑 １．概念 低分子藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體，可以口服、外用。 2．制備方法 溶解法。 工藝流程： 藥物稱量→溶解→濾過→質(zhì)量檢查→包裝 主要操作是溶解與過濾。溶解時要取3/4的溶劑，加入稱好的藥物，攪拌使其溶解。必要時要加熱幫助溶解，難溶性藥物還可加助溶劑促進溶解。溶解了的藥液要過濾，并通過濾器加溶劑至全量。 3．質(zhì)量要求 含量準確、澄明、穩(wěn)定、色香味。 . １．概念 含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。 ２．分類 １）單糖漿 是蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%(g/ml)%(g/g)，在口服液體制劑中廣泛使用，作矯味劑和助懸劑。 ２）藥用糖漿 ３．制備方法 熱溶法、冷溶法、混合法。單糖漿常用熱溶法制備；藥用糖漿用混合法制備，如磷酸可待因糖漿。 ４．質(zhì)量要求 應(yīng)澄明，在貯存期間不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體和其它變質(zhì)現(xiàn)象。含糖量合格。 １．概念 芳香揮發(fā)性藥物的飽和或近飽和的水溶液。藥物多數(shù)為揮發(fā)油。 ２．制法 １）溶解法 原料藥為純揮發(fā)油或化學藥物，用此法。 ２）蒸餾法 原料藥為含揮發(fā)性成分的藥材，用此法。 ３．質(zhì)量要求 應(yīng)澄明，有原藥物的氣味，不得有異臭、沉淀和雜質(zhì)。 １．溶膠劑的概念 溶膠劑系指固體藥物以1~100nm大小的微粒分散在水中形成的非均相液體分散系統(tǒng)，又稱為疏水膠體。 ２．溶膠劑的性質(zhì) １）微粒大小 ２）光學性質(zhì) 丁鐸爾效應(yīng)。 ３）動力學性質(zhì) 布朗運動。 ４）電學性質(zhì) 溶膠劑中的膠粒有雙電層結(jié)構(gòu)，ζ電位。 ５）物理穩(wěn)定性 . １．高分子溶液劑的概念 指高分子化合物溶解于溶劑中形成的均相澄明液體。 ２．高分子水溶液的性質(zhì) １）滲透壓 有較高的滲透壓，滲透壓的高低與濃度有關(guān)。 ２）粘度與分子量 高分子水溶液是粘稠性流動液體，粘稠性的大小用粘度表示。粘度與化合物的分子量有關(guān)，分子量高，粘度高。通過測定高分子溶液的特性粘度，可測定其分子量。 ３）電學性質(zhì) 高分子化和物帶有電荷，可荷正電（如瓊脂）或荷負電（如阿拉伯膠），也有的為二性膠體，如明膠的水溶液，隨pH值不同，可帶正電荷或負電荷，在等電點時，則不荷電。 ４）物理穩(wěn)定性 高分子水溶液屬熱力學穩(wěn)定體系，相對溶膠劑來說要穩(wěn)定得多。其原因是高分子化合物含有大量親水基團，與水形成牢固的水化膜，可防止高分子之間相互凝聚、沉降。如果破壞了水化膜，其穩(wěn)定性就被破壞： １）加入大量的電解質(zhì)（如Na2SO4），由于電解質(zhì)的強烈水化作用，水化膜破裂，高分子化合物會凝結(jié)而沉淀，這一過程稱為鹽析。單凝聚法制備微囊就是基于此原理的。 ２）加入脫水劑（如乙醇、丙酮），也會破壞水化膜。 ３）加入帶相反電荷的高分子溶液，由于電荷中和，高分子會凝結(jié)沉淀。復(fù)凝聚法制備微囊就是基于此原理的。 ５）凝膠與干膠 一些高分子水溶液在一定溫度和濃度時，會形成半固體狀，稱之為凝膠。高分子水溶液經(jīng)過干燥，可形成固體狀的干膠。 采用溶解法。 ３．高分子溶液劑的制備 高分子化合物的溶解過程是一個溶脹過程，包括有限溶脹和無限溶脹兩個階段。在有限溶脹階段，要盡量加大高分子與溶劑的接觸面積；在無限溶脹階段，可控制溫度來加快分散，通常可以加熱，如明膠和羧甲基纖維素鈉的溶解，也有的高分子在冷水中溶解得更快，如甲基纖維素。 1．乳劑的概念 乳劑是一種液體以微小液滴的形式分散于另一種互不相溶的液體中形成的非均相液體制劑。稱小液滴為分散相（內(nèi)相，非連續(xù)相）；另一種液體為分散介質(zhì)（外相，連續(xù)相）。乳化劑是乳劑不可缺少的組分，可稱為中間相。乳劑的基本組成為內(nèi)相、外相與乳化劑（或油相、水相與乳化劑）。 2．乳劑的分類 1）按分散相質(zhì)點大小分： （1）~10μm，為乳白色不透明液體。 （2）~，如靜脈注射乳劑。 （3），為透明液體。 2）按分散相與分散介質(zhì)性質(zhì)分： （1）水包油（O/W）型 （2）油包水（W/O）型 （3）復(fù)合型乳劑分為O/W/O與W/O/W二類。 3）乳劑在藥劑學中的應(yīng)用 （1）液體藥劑口服、外用 （2）注射劑肌肉、靜脈注射 （3）栓劑 （4）軟膏劑 （5）氣霧劑 1．乳化劑的基本要求 1）乳化力強 能強烈地降低油、水之間的界面張力，并能在小液滴周圍形成牢固的膜，以維持乳劑的穩(wěn)定。 2）安全 毒副作用與刺激性小。 3）穩(wěn)定 化學穩(wěn)定性與生物穩(wěn)定性好。 2．常用的乳化劑 1）O/W型乳化劑硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯（吐溫類）、賣澤類、芐澤類、泊洛沙姆、阿拉伯膠、西黃芪膠、卵磷脂等。 2）W/O型乳化劑硬脂酸鈣（鎂、鋅）、脂肪酸山梨坦（司盤類）。 3．乳化劑的選擇 1）根據(jù)乳劑的類型選擇 主要參考乳化劑HLB值。 2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇 乳劑的給藥途徑有外用、口服、局部注射與靜脈注射，選擇乳化劑時應(yīng)考慮到乳劑的安全性。 3）根據(jù)乳化劑的穩(wěn)定性選擇 乳化劑對一定的pH值有一定的耐受能力，且不與藥物之間發(fā)生配伍變化。 4）乳化劑的混合使用 混合乳化劑有更大的適應(yīng)性，混合使用可滿足理想的HLB值、適當?shù)恼承约澳さ睦喂绦缘男枰７请x子型表面活性劑可混合使用（如脂肪酸山梨坦與聚山梨酯的混合使用）；非離子與陰離子表面活性劑也可混合使用。但不能與陽離子表面活性劑混合使用。 1．有油相、水相與乳化劑三個基本成分存在，且油、水兩相有適當?shù)南囿w積比，分散相的濃度一般在10%~50%之間。 2．做乳化功，如攪拌、研磨、強烈振搖等。 3．乳化劑吸附在乳滴表面，形成乳化膜，降低油、水之間的界面張力，形成乳劑。 1．乳化劑的性質(zhì) 是主要因素，乳化劑的HLB值大，可形成O/W型乳劑。 2．相體積比 內(nèi)相體積在10%~50%時，乳劑較穩(wěn)定；當內(nèi)相容積超過74%時，乳劑就轉(zhuǎn)型或被破壞。 1．干膠法與濕膠法 1）乳化劑先與油混合，再加入水乳化的方法稱干膠法； 2）乳化劑先與水混合，再加入油乳化的方法，稱濕膠法。 以阿拉伯膠為乳化劑時要采用這兩種方法。采用這兩種方法時，均需先制初乳。初乳中油、水、膠需要一定比例，如以植物油、魚肝油為油相時，油、水、膠的比例是：4:2:1。 2．新生皂法 油相中（植物油）含硬脂酸等有機酸；水相中含氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等堿；兩相混合，保持70℃~80℃，則可生成新生皂乳化劑，不斷攪拌，即形成乳劑。外用的乳劑、乳膏劑主要用此法。以鈉肥皂、三乙醇胺皂為乳化劑，可制成O/W型乳劑。以鈣肥皂為乳化劑，可制成W/O型乳劑。 3．機械法 將乳化劑、油相、水相混合后，用乳化機械制成乳劑，可小量或大量制備。常用的乳化機械有乳缽、組織搗碎機、乳勻機、膠體磨、超聲波乳化裝置等。 4．微乳的制備 微乳除含有油相、水相和乳化劑外，還含有輔助乳化劑，乳化劑與輔助乳化劑的比例在乳劑中占的比例高達12%~25%。采用機械法制備。 5．復(fù)合乳劑的制備 采用二步乳化法。先制一級乳，再將一級乳作為內(nèi)相，選擇適當?shù)娜榛瘎?，制成二級乳。如W/O/W型復(fù)合乳的制備，先選擇親油性乳化劑（如吐溫類）與油相和水相混合，用機械法制成W/O型一級乳；再將一級乳與水和親水性乳化劑（如吐溫類）混合，用乳化設(shè)備做乳化功，即可得到復(fù)合乳劑。 藥物在乳劑中應(yīng)盡量分散細小、均勻。藥物溶于油相者，可將其溶于油中（溶于水相者，可先將其溶于水中），再與另一相及乳化劑混合，制成乳劑。 乳劑屬熱力學不穩(wěn)定的非均相分散體系，在制備或放置過程中，常發(fā)生以下幾種變化： 1．分層 2．絮凝 3．轉(zhuǎn)相 4．合并或破壞 5．影響合并和破壞的因素有： 1）乳滴的大小與均勻性 2）乳化膜的牢固程度 3）溫度、光照、微生物等 除應(yīng)符合液體制劑常規(guī)要求外，還可從以下幾個方面考察乳劑的物理穩(wěn)定性： 1．乳滴大小的測定 應(yīng)符合規(guī)定粒徑的要求。可用顯微鏡、透射鏡、庫爾特計數(shù)器測定。 2．分層現(xiàn)象的觀察 3．乳滴合并速度的測定 4．穩(wěn)定常數(shù)的測定 1．混懸劑的概念指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成的非均相的液體制劑。~10μm之間，、大到50μm的微粒，都是藥劑學所涉及的范圍。分散介質(zhì)大多為水，也可以為植物油。 2．選擇混懸劑的條件 1）難溶性藥物、劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用的藥物； 2）為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用； 3）兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時； 4) 為安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)該制成混懸劑。 3．混懸劑的質(zhì)量要求 除制劑的常規(guī)要求（含量合格、化學性質(zhì)穩(wěn)定、衛(wèi)生學合格）外，混懸劑的特殊質(zhì)量要求如下： 1）微粒大小符合規(guī)定要求。 2）微粒沉降速度慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散。 3）有一定的粘度。 4）外用的易涂布。25 / 25