【正文】 心III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期（OS），次要指標(biāo)為無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和腫瘤緩解率。兩組的患者基線特征是均衡可比。在分析的298例患者中，聯(lián)合治療組（148例）和單藥組（150例）中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月和11個(gè)月，（95%～，Logrank檢驗(yàn)p＝），與單藥組相比，聯(lián)合治療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)約23%；兩組中位PFS分別為6個(gè)月和4個(gè)月，(95%～，Logrank檢驗(yàn)p＜)，與對(duì)照組相比，本品/順鉑聯(lián)合化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約43%。另外在193例可評(píng)價(jià)靶病灶病例中，聯(lián)合治療組和單藥組的客觀緩解率分別為54%（95%置信區(qū)間43%～65%）和31%（95%置信區(qū)間23%～41%；Fisher檢驗(yàn)，p＝）。（2）單藥治療：總結(jié)口服替吉奧膠囊（每日80～150mg，按替加氟計(jì)）每日2次的臨床試驗(yàn)結(jié)果，%（60/129）。該結(jié)果包括在日本進(jìn)行的以消化道腫瘤為對(duì)象的本品單藥化療早II期試驗(yàn)和以胃癌為對(duì)象的2項(xiàng)晚II期臨床試驗(yàn)。各試驗(yàn)詳細(xì)情況如下：早II期試驗(yàn)：以晚期胃癌為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊50～75mg/次，每日2次，每6周重復(fù)，給藥2周期以上。共入選31例，可評(píng)價(jià)療效病例28例（其中復(fù)治患者9例），%(15/290%%～%)。晚II期臨床試驗(yàn)（胃癌T試驗(yàn)）：以晚期胃癌患者為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)。共入選51例，均為可評(píng)價(jià)療效病例（包括原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例），其中完全緩解1例、部分緩解24例，客觀緩解率49%（25/595%%～%）。晚II期臨床試驗(yàn)（胃癌K試驗(yàn)）：以晚期胃癌患者為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)。共入選51例，其中可評(píng)價(jià)療效病例50例（包括原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例），其中部分緩解20例，%(20/50、95%%～%)。二、國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)：SC101試驗(yàn)，一項(xiàng)由中國(guó)15個(gè)研究中心參加的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，230例晚期胃癌患者隨機(jī)分為替吉奧膠囊單藥組（以下簡(jiǎn)稱單藥組，80例，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)）、替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑組（以下簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組，76例，連續(xù)21天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，第8天給予順鉑60mg/m2，每5周重復(fù)）和氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組（以下簡(jiǎn)稱對(duì)照組，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日靜脈輸注，順鉑20mg/m2/日，靜滴30分鐘，第1～5天給藥，每4周重復(fù)）。所有患者均需堅(jiān)持給藥，直至腫瘤進(jìn)展或無法耐受。其中對(duì)照組治療失敗患者可繼續(xù)使用替吉奧單藥進(jìn)行二線治療。主要觀察指標(biāo)為腫瘤緩解率，次要指標(biāo)為總生存期（OS）和治療失敗時(shí)間（TTF）。三組患者的基線人口特征均衡可比。獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)對(duì)影像學(xué)資料按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在224例患者中，聯(lián)合治療組（74例）、單藥組（77例）和對(duì)照組（73例）%、%%，聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（CMH檢驗(yàn)，p＝）；對(duì)照組治療失敗后有41例患者接受了替吉奧單藥二線治療，%。聯(lián)合治療組、單藥組和對(duì)照組的中位OS分別為433天、267天、309天（對(duì)照組生存期含41例治療失敗后轉(zhuǎn)至替吉奧單藥二線治療病例），聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（Logrank檢驗(yàn)，p＝）和單藥組（Logrank檢驗(yàn)，p＜)。中位TTF分別為159天、126天和85天，聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（Logrank,p＜）和單藥組（Logrank，p＝）。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、陽性藥物平行對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)）+奧沙利鉑（試驗(yàn)組）、替加氟+奧沙利鉑（對(duì)照組）和替吉奧膠囊單藥（單藥組）治療初治或復(fù)治的進(jìn)展期胃癌的有效性和安全性。試驗(yàn)組107例患者接受替吉奧膠囊80mg/m2/d，分早、晚兩次口服，第1天至第14天餐后服用，奧沙利鉑130mg/m2第一天靜脈滴注，三周為一療程；對(duì)照組107例患者給替加氟片800mg/m2/d，分三次口服，第1天至第14天餐后服用，奧沙利鉑130mg/m2第一天靜脈滴注，三周為一療程；單藥組39例患者給替吉奧膠囊80mg/m2/d，分早、晚兩次口服，第1天至第28天餐后服用，其后停藥14天為一個(gè)療程。主要療效指標(biāo)為腫瘤緩解率（CR+PR）和臨床獲益率（CR+PR+NC）[按RECIST標(biāo)準(zhǔn)]；次要療效指標(biāo)為用藥前后KPS評(píng)分的變化。單藥組獲得可評(píng)估療效患者25例，結(jié)果顯示，%。%；177。%。聯(lián)合給藥組可評(píng)估療效患者試驗(yàn)組62例，對(duì)照組57例，結(jié)果顯示，%，%，兩組總緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＝）。由于研究樣本量有限，替吉奧膠囊+奧沙利鉑聯(lián)合用藥治療進(jìn)展期胃癌的安全有效性尚待進(jìn)一步研究確證?！舅幚矶纠怼?藥理作用：抗腫瘤作用：替吉奧可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和腎癌皮下移植的生長(zhǎng)，可延長(zhǎng)小鼠Lewis肺癌和L5178Y轉(zhuǎn)移模型生存時(shí)間。作用機(jī)理：替吉奧膠囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）組成。其作用機(jī)制為：口服后FT在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成5氟尿嘧啶（5FU）。CDHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5FU分解代謝酶——DPD，從而提高來自FT的5FU的濃度。伴隨著體內(nèi)5FU濃度的升高，腫瘤組織內(nèi)5FU磷酸化產(chǎn)物——5氟核苷酸可維持較高濃度，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效。Oxo口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制5FU轉(zhuǎn)化為5氟核苷酸，從而在不影響5FU抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道毒副反應(yīng)。5FU的主要作用機(jī)理是通過其活性代謝產(chǎn)物FdUMP和dUMP與胸腺嘧啶核苷酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，同時(shí)與還原型葉酸形成三聚體，從而抑制DNA的合成。另外，5FU轉(zhuǎn)化為FUTP并整合至RNA分子，從而破壞RNA功能。毒理研究：急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠的LD50為441551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品對(duì)SD大鼠、Bengle犬連續(xù)口服給藥13～52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】 藥代動(dòng)力學(xué)（1）血藥濃度：12名癌癥患者于餐后單次口服替吉奧膠囊，劑量為32～40mg/m2，根據(jù)血藥濃度計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見下表：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（n＝12，mean177。.）給藥后72小時(shí)內(nèi)尿中各成份的累計(jì)排泄率分別為：%、%、%、%、%?？诜婕獖W膠囊25～200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊32～40mg/m2，分別于第128天測(cè)定血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)。此外，連續(xù)給藥后內(nèi)源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對(duì)DPD的可逆性抑制作用增強(qiáng)。（2）大鼠連續(xù)7天單用替吉奧膠囊或與其他氟嘧啶類藥物合用，于末次給藥后2小時(shí)測(cè)定血漿中5FU的血藥濃度。結(jié)果顯示，與5FU、替加氟、替加氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、、從而有可能使合用組的副作用增加。（3）腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表：腎功能不同的患者口服本品后各組份的AUC值（mean177。.）注：CockcroftGault公式：肌酐清除率＝（140－年齡）體重（kg）/(72血清肌酐值（mg/dl）（對(duì)于女性應(yīng)將上述數(shù)值）蛋白結(jié)合：體外試驗(yàn)顯示，處方中各成份及5FU的人血清蛋白結(jié)合率分別為：替加氟49%～50%、吉美嘧啶32%～33%、奧替拉西鉀7%～10%、5FU17%～20%。代謝酶：體外試驗(yàn)顯示，參與由替加氟轉(zhuǎn)變?yōu)?FU的酶主要是人肝微粒體細(xì)胞色素P450中的CYP2A6。生物等效性：采用LC/MS/MS法測(cè)定了21例腫瘤患者口服齊魯制藥有限公司生產(chǎn)替吉奧膠囊（受試制劑）或日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的替吉奧膠囊（參比制劑）后血漿中替加氟、替加氟代謝產(chǎn)物5FU、吉美嘧啶以及奧替拉西鉀的濃度。21名受試者口服受試制劑和參比制劑后各成分的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及統(tǒng)計(jì)結(jié)果受試制劑中替加氟、替加氟代謝產(chǎn)物5FU、吉美嘧啶以及奧替拉西鉀的AUC的90%置信區(qū)間在參比制劑的80%～125%之內(nèi)，Cmax在70%～143%之內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)無顯著差異，兩種制劑具有生物等效性。【貯藏】遮光，密封，25℃以下保存?！景b】鋁塑包裝，（1）6粒/板（規(guī)格20mg按替加氟計(jì)），6粒/板（規(guī)格25mg按替加氟計(jì)）。（2）7粒/板（規(guī)格20mg按替加氟計(jì)），7粒/板（規(guī)格25mg按替加氟計(jì)）。（3）14粒/板（規(guī)格20mg按替加氟計(jì)），14粒/板（規(guī)格25mg按替加氟計(jì)）?！居行凇?4個(gè)月?！緢?zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH05782010【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150。國(guó)藥準(zhǔn)字H20100151【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：齊魯制藥有限公司癌癥病人在飲食療法中的吃法上是很有學(xué)問的，要注意的事項(xiàng)也很多沒有人指導(dǎo)您們就很難做到，但主要告訴您不可吃的東西是：發(fā)物肉類油炸食品麻辣煙酒。多吃新鮮蔬菜水果。祝早日康復(fù)。