【正文】 情況討論確定是否需要3需要不需要不需要 基于風險確定驗證策略示意圖 基于風險確定粉針線驗證范圍和驗證程度、屬于直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的各個組成和影響因素進行風險評估，確定驗證策略。下表是經(jīng)過風險評估所確定的粉針生產(chǎn)線驗證策略表（）： 基于風險確定驗證策略表系統(tǒng)類別輸入嚴重性發(fā)生頻率嚴重等級可檢測性風險優(yōu)先級設(shè)備/系統(tǒng)/工藝確認或驗證（適用“√”，不適用“N/A”）DQIQOQPQPV備注直接影響系統(tǒng)分裝機HM3H2√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ空氣凈化系統(tǒng)HM3H2√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ軋蓋機HM3H2√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ生產(chǎn)工藝HL2M2N/AN/AN/AN/A√無菌模擬灌裝試驗，各產(chǎn)品工藝驗證注射用水系統(tǒng)HL2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ純蒸汽系統(tǒng)HL2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ壓縮空氣系統(tǒng)HL2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ隧道烘箱HL2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ膠塞清洗滅菌柜HL2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ器具滅菌柜HL2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ直接影響系統(tǒng)干熱滅菌柜HL2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ層流車HL2H3N/A√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ粉針生產(chǎn)用潔凈廠房HL2H3√√N/AN/AN/ADQ、IQ設(shè)備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設(shè)備）HL2H3N/AN/AN/AN/A√直接接觸產(chǎn)品設(shè)備清潔驗證EMSMM2H3√√√N/AN/ADQ、IQ、OQ、PQ洗瓶機MM2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ工衣滅菌柜MM2H3N/A√√√N/AIQ、OQ、PQ鋁蓋滅菌柜MM2H3N/A√√√N/AIQ、OQ、PQ層流傳遞窗（帶紫外燈）MM2H3N/A√N/A√N/AIQ、OQ、PQ燈檢設(shè)備MM2H3N/A√√N/AN/AIQ、OQ貼標機MM1H3N/A√√√N/AIQ、OQ、PQ間接影響系統(tǒng)廠房衛(wèi)生HL2H3N/AN/AN/AN/A√廠房消毒效果；B/A級區(qū)清潔驗證純化水系統(tǒng)MM2H3√√√√N/ADQ、IQ、OQ、PQ間接影響系統(tǒng)中間產(chǎn)品儲存（非特殊條件儲存）HL2H3N/A√√√N/AIQ、OQ、PQ人員衛(wèi)生MM2H3N/AN/AN/AN/A√更衣程序確認洗衣機ML1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進行確認或驗證設(shè)備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設(shè)備）ML1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進行確認或驗證工業(yè)蒸汽系統(tǒng)ML1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進行確認或驗證傳遞窗LM1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進行確認或驗證物料衛(wèi)生LM1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進行確認或驗證干衣機LL1H3N/AN/AN/AN/AN/A不需要進行確認或驗證無影響系統(tǒng)　設(shè)備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設(shè)備）——————————不需要進行確認或驗證外包裝設(shè)備——————————不需要進行確認或驗證消防系統(tǒng)——————————不需要進行確認或驗證從上表可以看出，風險等級不同，需要進行的驗證項目如DQ、IQ、OQ和PQ是不同的：風險等級高，就需要進行全面和嚴格的驗證；風險等級低，則只需要進行部分的確認就可以達到預(yù)期的目的。對于具體某項驗證，其驗證嚴格程度還能夠在對該設(shè)備或工藝風險評估的過程中確認出來。例如： 風險評估確定驗證程度示例表序號系統(tǒng)\功能高風險中風險低風險1系統(tǒng)類別直接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)需要進行確認或驗證可能需要進行確認或驗證，視情況討論確定不需要進行確認或驗證；按規(guī)范執(zhí)行即可。2設(shè)備如：分裝機如：貼標機如：外包裝設(shè)備DQ、IQ、OQ、PQIQ、OQ、PQ不需要進行確認3潔凈室如：A\B級區(qū)域如：C級、D級潔凈區(qū)域如：外包裝區(qū)域1. 潔凈度標準要求（）高，對應(yīng)ISO5；2. 靜態(tài)和動態(tài)測試環(huán)境潔凈度；3. A級區(qū)需要進行風速測試，要求層流；4. 靜態(tài)和動態(tài)氣流測試；5. 全程監(jiān)測環(huán)境潔凈度（塵埃粒子、沉降菌/浮游菌、表面微生物），靜態(tài)測試時，塵埃粒子測試取樣量要求達到1m3；采樣點相對密集；6. 至少每半年確認一次；1. 潔凈度標準要求（）相對低，對應(yīng)ISOISO8；2. 靜態(tài)和動態(tài)測試環(huán)境潔凈度，D級區(qū)動態(tài)塵埃粒子標準沒作規(guī)定；3. 部分區(qū)域氣流測試；4. 檢測頻次較低；監(jiān)測環(huán)境潔凈度：塵埃粒子、沉降菌/浮游菌、表面微生物（部分）1. 生產(chǎn)控制區(qū)，對潔凈度沒有特別要求；2. 不需要進行監(jiān)控和確認；3. 日常維護。4溫度控制如：器具滅菌柜滅菌腔室溫度傳感器如：潔凈室溫度如：工作環(huán)境溫度監(jiān)測用溫度計1. 溫度傳感器定期進行校準；2. 驗證中進行確認（超出上限、低于下限和正常運行溫度點等進行校準），精度應(yīng)達到177。證中進℃；3. 試驗前后對標準溫度系統(tǒng)進行校準；4. 全程實時監(jiān)測溫度，實時打印溫度曲線圖；5. 低溫和高溫報警或終止滅菌程序確認；1. 溫度計定期進行校準；2. 確認溫度計校準情況，精度達到177。認℃；3. 每天檢測溫度，部分區(qū)域如分裝區(qū)，如果產(chǎn)品對溫度和濕度比較敏感，則需要全程監(jiān)測溫度。1. 溫度計定期檢查即可；2. 不需要進行確認。 潔凈度標準匯總表1. 塵埃粒子標準美國USP [11]澳大利亞TGA cGMP2002年8月16日EU GMP附錄I 2008年3月[12] 中國GMP附錄I 2011年3月[1]美國FDA cGMP[4]2004年9月ISO [13]1999年9月潔凈級別未注明測試狀態(tài)最大允許數(shù)個/m3潔凈級別靜態(tài)測試狀態(tài)最大允許數(shù)個/m3動態(tài)測試狀態(tài)最大允許數(shù)個/m3潔凈級別靜態(tài)測試狀態(tài)最大允許數(shù)個/m3動態(tài)測試狀態(tài)最大允許數(shù)個/m3潔凈級別動態(tài)測試狀態(tài)最大允許數(shù)個/m3潔凈級別空態(tài)、靜態(tài)或動態(tài)測試最大允許數(shù)個/m3≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜μm≥m、靜態(tài)或≥m、靜態(tài)或≥m、靜μm≥m、靜μm3530A3500035000A3520203520201003520535202935300283B3500035002000B3520293520002900100035200635202933530002830C3500002000350000020000C35200029003520000290001000035200073520002930353000028300D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定D352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定1000003520008352000029300待續(xù)。：2. 潔凈區(qū)浮游菌、沉降菌、風速、表面微生物、壓差的標準浮游菌沉降菌風速表面微生物EU GMP附錄I[12] 2008年3月澳大利亞TGA cGMP2002年8月16日中國GMP附錄I[1] 2011年3月美國FDA cGMP[4]2004年9月美國USP [11] EU GMP附錄I[12]2008年3月澳大利亞TGA cGMP2002年8月16日中國GMP附錄I[1]2011年3月美國FDA cGMP[4]2004年9月中國GMP附錄I[1] 2011年3月EU GMP附錄I[12] 2008年3月美國FDA cGMP[4]2004年9月ISO146442[13]EU GMP附錄I[12] 2008年3月中國GMP附錄I[1]2011年3月潔凈級別CFU/m3潔凈級別CFU/m3潔凈級別CFU/m3潔凈級別cfu /4小時（f90mm）潔凈級別cfu/4小時（f90mm）m/sm/scfu/碟接觸碟f55mmcfu/手套A＜1100＜1≤3A＜1100＜1＞＜1＜1 B≤.21000≤0B≤1000≤0＞55C≤.2010000≤00≤5.C≤5.10000≤025D≤00100000≤000≤D≤100000≤0050按以上風險評估程序和方法在確定驗證范圍和驗證策略過程中，我們還需要注意系統(tǒng)的復雜性、新穎性。如燈檢設(shè)備和工衣滅菌柜，兩臺設(shè)備都是直接影響系統(tǒng)，評估出的風險等級也是相同的。但是燈檢設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單，工衣滅菌柜結(jié)構(gòu)相對復雜，工衣滅菌柜需要進行IQ、OQ和PQ，但是燈檢設(shè)備進行IQ、OQ就可以滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求了。也就是說同樣的風險等級，因設(shè)備結(jié)構(gòu)復雜程度不同，對應(yīng)的需要的驗證程度和驗證項目也會有所不同。還有一種情況是假設(shè)有兩臺粉針分裝使用的分裝機，其功能均是用于粉針的分裝，其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響風險程度類似的。但是如果一臺是在行業(yè)內(nèi)或車間使用了多年的設(shè)備，對其結(jié)構(gòu)，性能、技術(shù)等都很熟悉和了解；另一臺則是較新型的分裝機，在行業(yè)內(nèi)屬于新近使用，在車間也是首次安裝和使用，其結(jié)構(gòu)和以往所用的設(shè)備有很大區(qū)別，還配置有自動化控制系統(tǒng)，那么這兩臺設(shè)備的驗證程度的要求和驗證項目自然會有所不同。 驗證結(jié)果按以上基于風險確定的驗證范圍和驗證程度對粉針生產(chǎn)線的設(shè)施、設(shè)備和工藝等進行了驗證，結(jié)果該生產(chǎn)線的產(chǎn)品按確認的工藝生產(chǎn)出來的三批驗證批產(chǎn)品無菌及其他質(zhì)量指標均符合要求，產(chǎn)品加速穩(wěn)定性考察6個月和長期穩(wěn)定性考察半年（至2013年1月）均質(zhì)量穩(wěn)定。該生產(chǎn)線于2012年10月通過SFDA2010年版GMP現(xiàn)場檢查。工藝驗證結(jié)果如下表所示： 粉針工藝驗證結(jié)果匯總表序號驗證結(jié)果1工藝驗證前確認驗證物料和批次的確認對工藝驗證批所用原輔料、內(nèi)包材的規(guī)格、品質(zhì)狀態(tài)進行確認，結(jié)果符合要求。設(shè)備確認對所有設(shè)備和生產(chǎn)控制系統(tǒng)的驗證狀態(tài)進行確認，所有設(shè)備和生產(chǎn)控制系統(tǒng)的經(jīng)過確認或驗證，結(jié)果符合要求。公用系統(tǒng)確認對各公用系統(tǒng)的驗證狀態(tài)進行確認，所有公用系統(tǒng)（水、氣、汽）滿足預(yù)期使用要求，各公用系統(tǒng)可以提供質(zhì)量合格的介質(zhì)。分析方法確認對分析方法的驗證狀態(tài)進行確認，所有本驗證過程中所使用的分析方法已經(jīng)過了驗證或確認。設(shè)備清潔確認對所使用的每臺設(shè)備清潔狀態(tài)進行確認，所有設(shè)備清潔狀態(tài)均符合要求。相關(guān)文檔確認對已經(jīng)建立、修訂或升版的設(shè)備和工藝的SOPs、工藝規(guī)程以及質(zhì)量標準的版本號以及生效日期進行確認，結(jié)果所有相關(guān)文件均處于被批準生效狀態(tài)。人員培訓確認所有參與本方案實施的人員，均對本方案和相關(guān)方法及相關(guān)SOP進行了培訓，所有培訓都記錄歸檔。2工藝驗證過程中環(huán)境監(jiān)測在工藝驗證過程中，按方案對環(huán)境潔凈度進行監(jiān)控。監(jiān)控關(guān)鍵區(qū)域溫濕度、壓差、塵埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物，其中塵埃粒子采用EMS全程監(jiān)測。環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果符合規(guī)定，相關(guān)監(jiān)測報告已附入報告中，在該項目實施過程中沒有出現(xiàn)偏差。