【正文】 選型概述 凍干核心區(qū)域工藝流程在無(wú)菌凍干粉針生產(chǎn)核心區(qū)域內(nèi)，原料、輔料經(jīng)稱量后用注射用水溶解配制；經(jīng)粗濾為除雜質(zhì)，而后經(jīng)除菌過(guò)濾后通過(guò)管道送至液體灌裝機(jī)；西林瓶在洗瓶機(jī)內(nèi)經(jīng)過(guò)注射用水洗滌、淋洗后，用注射用水和無(wú)菌空氣沖洗、吹干，然后自動(dòng)排瓶進(jìn)入隧道式干熱滅菌機(jī)，進(jìn)行潔凈空氣熱風(fēng)循環(huán)連續(xù)干熱滅菌，并為除熱原物質(zhì)；西林瓶干燥滅菌冷卻后，在A級(jí)層流保護(hù)下通過(guò)傳送帶進(jìn)入A級(jí)區(qū)內(nèi)的液體灌裝機(jī)上。濾液在周邊環(huán)境為B級(jí)，局部A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行灌裝和半壓膠塞。灌裝后的半成品采取自動(dòng)進(jìn)出凍干箱體，即灌裝半壓塞后，通過(guò)集瓶裝置整理好的半成品由帶層流(由FFU提供)保護(hù)的電動(dòng)小車（AGV）運(yùn)送到凍干機(jī)干燥箱內(nèi)干燥。已干燥完畢已封塞的半成品由AGV運(yùn)送到分瓶裝置，通過(guò)傳送帶傳輸?shù)杰埳w機(jī)軋蓋密封。半成品通過(guò)緩沖氣閘室在非潔凈區(qū)檢漏，燈檢、貼簽、包裝。A級(jí)區(qū)域內(nèi)使用的滅菌膠塞和工器具，由專用的帶層流保護(hù)的移動(dòng)小車或用RABS的結(jié)構(gòu)，運(yùn)送至灌裝機(jī)旁待用。圖51 凍干核心區(qū)域工藝流程 工藝設(shè)備流程圖工藝設(shè)備流程圖如圖52所示。 工藝設(shè)備選型與布置原則 GMP第四章對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝作出了原則性規(guī)定，為了保證藥品質(zhì)量，更好地執(zhí)行GMP，在設(shè)備選型方面應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1) 所選設(shè)備要符合藥品生產(chǎn)和工藝要求。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、表面光潔，便于操作和維護(hù)保養(yǎng)。圖52工藝設(shè)備流程圖(2) 與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面應(yīng)選用不與藥品反應(yīng)、不釋出微粒、不吸附物料的材質(zhì)。內(nèi)表面應(yīng)光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和滅菌。生產(chǎn)無(wú)菌藥品的設(shè)備、容器具等宜采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼，材質(zhì)選擇應(yīng)嚴(yán)格控制。(3) 設(shè)備的傳動(dòng)部件要密封良好，盡可能與工作室隔離，防止?jié)櫥?、冷卻劑等泄漏，造成原料、半成品、成品和包裝材料的污染。(4) 優(yōu)先選擇配有在線清洗(GIP)、在線滅菌(SIP)系統(tǒng)的設(shè)備。一般清洗滅菌的設(shè)備應(yīng)易拆裝。(5) 注射劑的灌裝設(shè)備除應(yīng)處于相應(yīng)的潔凈室內(nèi)，還應(yīng)按GMP的要求局部采用100級(jí)層流潔凈空氣保護(hù)裝置。無(wú)菌潔凈室內(nèi)的設(shè)備應(yīng)滿足消毒或滅菌的要求。(6) 應(yīng)能滿足驗(yàn)證的要求，合理設(shè)置有關(guān)參數(shù)測(cè)試點(diǎn)。(7) 設(shè)備上的儀表、計(jì)量裝置應(yīng)計(jì)數(shù)準(zhǔn)確，調(diào)節(jié)控制穩(wěn)定可靠。需要重點(diǎn)控制計(jì)數(shù)部位出現(xiàn)不合格或性能故障時(shí)，應(yīng)有調(diào)整或顯示功能。(8) 設(shè)備上的藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道應(yīng)避免死角、盲管，內(nèi)表面應(yīng)拋光，易清洗和滅菌，管路的連接采用快卸式連接，終端設(shè)過(guò)濾器。(9) 設(shè)備布置時(shí)應(yīng)做到便于操作管理，利于安全，不礙清洗和檢修。設(shè)備與墻壁之間的距離，設(shè)備與設(shè)備之間的距離，尤其是機(jī)械運(yùn)行設(shè)備應(yīng)符合安全距離。室內(nèi)頂棚高度也應(yīng)滿足操作和檢修要求。同時(shí)應(yīng)考慮設(shè)備運(yùn)入或搬出車間的方法及所經(jīng)通道。另外，無(wú)菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸的部件必須滅菌，除采用一般方法外，最好配置就地清洗(CIP)，就地滅菌（SIP）的潔凈滅菌系統(tǒng)等。同時(shí)設(shè)備設(shè)計(jì)還應(yīng)滿足GMP對(duì)制劑設(shè)備在安裝、維修、保養(yǎng)、管理和驗(yàn)證等方面的一系列要求。 制劑設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、自動(dòng)化、程序化和智能化由于制劑工業(yè)GMP達(dá)標(biāo)是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，因此我國(guó)制劑設(shè)備的設(shè)計(jì)與制造應(yīng)該沿著標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系列化和機(jī)電一體化方向發(fā)展，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的連續(xù)密閉、自動(dòng)檢測(cè)。 無(wú)菌凍干粉針劑的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備為液體罐裝機(jī)和凍干機(jī)，除此之外，還有其他輔助設(shè)備，如膠塞洗瓶機(jī)、滅菌柜、軋蓋機(jī)、貼標(biāo)簽機(jī)等。國(guó)外的一些大型公司都可提供成套生產(chǎn)線。目前國(guó)內(nèi)已仿制開發(fā)了符合國(guó)情的成套生產(chǎn)線及單元設(shè)備，已能為制藥廠提供符合GMP規(guī)范的凍干裝備。第六章 配液系統(tǒng)與稀配罐設(shè)計(jì)配液對(duì)于奧美拉唑鈉產(chǎn)品的質(zhì)量好壞有很大影響，而配液的好壞不僅僅受到原料添加順序的影響，同時(shí)也與配液系統(tǒng)有很重要的關(guān)系。因此一個(gè)設(shè)計(jì)出一個(gè)好的配液系統(tǒng)對(duì)于藥物的生產(chǎn)是一個(gè)非常重要的成分。 GMP關(guān)于藥液配制的規(guī)定第三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)(包括無(wú)菌檢查)。 第四條 無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類:采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。 第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域(室)進(jìn)行。 配液流程 物料用量 配方配制藥液所需的原料、輔料、溶劑應(yīng)符合“中國(guó)藥典”或地方藥品標(biāo)準(zhǔn)及附加檢查基礎(chǔ)上的“廠標(biāo)”及必要的“小試”與預(yù)檢合格后方可投入大批量生產(chǎn)，以對(duì)患者負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)的態(tài)度來(lái)確保產(chǎn)品的質(zhì)量 。首先生產(chǎn)配液所選的配方是：表61 配液所用配方原料用量奧美拉唑鈉甘露醇150mg乙二胺四乙酸二鈉無(wú)菌注射水加至2mL NaOH用量對(duì)于奧美拉唑鈉生產(chǎn)，pH是一個(gè)很重要的成分，如果pH不能控制很好會(huì)導(dǎo)致成品出現(xiàn)小白點(diǎn)，甚至是小蘭點(diǎn)(或片)，通過(guò)文獻(xiàn)，找到如下一組數(shù)據(jù)：表62 pH對(duì)配液影響項(xiàng)目樣品1樣品2樣品3項(xiàng)目樣品1樣品20d 標(biāo)示含量（%）10d標(biāo)示含量（%）有關(guān)物質(zhì)（%）有關(guān)物質(zhì)pH值pH值注：所有樣品在0d和10d時(shí)的性狀均為白色凍干塊狀物通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，—，生產(chǎn)出的奧美拉唑鈉是最穩(wěn)定的。因此，—，以保持奧美拉唑鈉的穩(wěn)定。 活性炭用量在生產(chǎn)過(guò)程之中藥用炭也是的用量也是一個(gè)很重要的物質(zhì)，藥用活性炭是一種主要用于制藥過(guò)程中溶液的脫色和吸附溶液中的雜質(zhì)與小分子重金屬，是為除熱原最常用的手段。它最大特點(diǎn)就是脫色速度快，吸附能力強(qiáng)，內(nèi)孔隙結(jié)構(gòu)發(fā)達(dá)，孔隙粗大等特點(diǎn)，能夠有效的吸附藥水中的色素，便且降低藥水的雜質(zhì)。要用活性炭的用量過(guò)少無(wú)法除為配液中的雜質(zhì)，用量過(guò)多又會(huì)吸附主藥，通過(guò)一組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：表63 活性炭對(duì)溶液澄清度影響加炭前%活性炭%活性炭主藥含量%%%溶液的澄明度輕微渾濁澄清透明澄清透明通過(guò)這一組數(shù)據(jù)，為了確保熱原以及溶液的澄明度的合格，在制備工藝中，的要用活性炭來(lái)為除熱原并改善溶液的澄明度。 配液中關(guān)鍵控制因素 溫度控制由于奧美拉唑鈉本身是很不穩(wěn)定，因此對(duì)于奧美拉唑鈉配液過(guò)程之中，嚴(yán)格避免奧美拉唑鈉被光照。同時(shí)由于奧美拉唑鈉對(duì)于熱也是很不穩(wěn)定的，生產(chǎn)奧美拉唑鈉的過(guò)程之中，溫度不能高于60℃，考慮到這個(gè)問(wèn)題，加上生產(chǎn)奧美拉唑鈉的配方在常溫很容易溶解，因此生產(chǎn)時(shí)候只需要控制常溫即可。 過(guò)濾器對(duì)生產(chǎn)藥液過(guò)濾以提高澄明度與消除熱原為主要目的，故過(guò)濾須分深層過(guò)濾與精濾兩個(gè)步驟，深層過(guò)濾（即粗濾）主要為除為藥液中的微?；蛭接谖⒘Ｉ系牟糠旨?xì)菌熱原，以減少精濾中介質(zhì)阻力，提高濾速和精度及藥液的澄明度。精濾則為除為更小的微粒及活的或死的微生物而得到澄明不含微生物的藥液，這是確保灌裝前藥液質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)提醒注意的是，屬除菌過(guò)濾者應(yīng)在相應(yīng)的潔凈度條件下進(jìn)行。因此在過(guò)濾過(guò)程中先使用微碳過(guò)濾器，然后再使用高分子微孔過(guò)濾器經(jīng)行精細(xì)過(guò)濾和除菌。 流程的確定(1) 將鈦棒過(guò)濾器（此時(shí)不裝濾芯）與管道連接好，并檢查連接管道與閥門，確保閥門處于正確的狀態(tài)。(2) 在濃配罐中注入約處方量4/5的注射用水，開啟攪拌開關(guān)和冷卻水閥門，將注射用水溫度降至60℃以下。(3) 加入處方量3/4的氫氧化鈉，攪拌，同時(shí)回流10min，確保水溫在60℃以下時(shí)，關(guān)閉冷卻水。(4) 將奧美拉唑鈉倒入濃配罐中，繼續(xù)攪拌10min，開啟回流，再攪拌、回流20min使溶解。在操作過(guò)程中若出現(xiàn)大量泡沫，停止回流，待泡沫消散后繼續(xù)開啟回流。(5) ，繼續(xù)攪拌回流10min，檢測(cè)pH值，確保在此范圍內(nèi)。(6) 加入尾料及扎蓋帖簽退回的半成品的溶液。(7) 將調(diào)好的活性炭加入到料液中，繼續(xù)攪拌回流10min后關(guān)閉攪拌開關(guān)，將藥液靜置20min。(8) 關(guān)閉配制罐和鈦棒過(guò)濾器之間的閥門，拆下鈦棒過(guò)濾器，將鈦棒過(guò)濾器中料液倒入濃配罐中。(9) ，將過(guò)濾器重新與管道連接好。(10) 打開回流閥，開啟輸送泵，將料液回流1min。(11) 確認(rèn)稀配罐已準(zhǔn)備完畢后，關(guān)閉回流閥，打開通往稀配罐的閥門，將料液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器處理后送入稀配罐。(12) 將過(guò)濾器與管道連接好后，確認(rèn)各閥門處于正確的位置。(13) 打開向稀配罐放水的管道上的冷卻水閥門，確保有冷卻水通過(guò)熱交換器后，打開注射用水閥門，將料液定重至規(guī)定重量。(14) 開啟攪拌開關(guān)，將料液邊攪拌邊回流10min，關(guān)閉攪拌和回流。(15) 用一只潔凈的燒杯從取樣口取料液100ml，測(cè)定料液的密度。(16) 密度測(cè)定后，使用潔凈的取樣瓶取料液50ml送至中心化驗(yàn)室測(cè)料液含量。(17) 技術(shù)員根據(jù)料液密度及含量，按照規(guī)格（標(biāo)示量100%）計(jì)算出裝量。(18) 技術(shù)員將裝量范圍書面通知灌裝人員。 設(shè)備選型 罐體 相關(guān)規(guī)定根據(jù)JBT 200742005規(guī)定：(1) 屬于《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》管轄范圍的配料罐應(yīng)符合GB150和《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》(1999版)的相關(guān)規(guī)定，其設(shè)計(jì)、制造應(yīng)具有相應(yīng)的資格證書。(2) 屬于壓力容器的配料罐，其設(shè)計(jì)應(yīng)符合GB150的有關(guān)規(guī)定。(3) 屬于常壓容器的配料罐，其設(shè)計(jì)應(yīng)符合JB/T4735的有關(guān)規(guī)定。(4) 材料要求:① 與物料直接接觸的零部件，均應(yīng)采用不與物料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不吸附物料的奧氏體不銹鋼材料制作。② 密封件應(yīng)采用無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)顆粒脫落、耐熱且耐腐蝕的材料制造。③ 配料罐中的保溫材料應(yīng)符合GB/T4272的有關(guān)規(guī)定。(5) 制造要求:① 屬《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》管轄范圍的配料罐主要受壓元件的制造應(yīng)符合GB 《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》(1999版)的有關(guān)規(guī)定。② 。③ 常壓容器的配料罐元件的制造應(yīng)符合JB/。④ 焊縫表面不得有裂紋、氣孔、弧坑、飛濺物和咬邊等缺陷。⑤ 罐體無(wú)損檢測(cè)應(yīng)符合JB/。⑥ 各連接部件的連接應(yīng)牢固、密封可靠，不得有滲漏現(xiàn)象。