【正文】 的樹突表面高表達(dá)CD21分子，抗原抗體復(fù)合物通過(guò)C3d與CD21分子結(jié)合，附著在FDC樹突上，或結(jié)合于FDC樹突上的Fc受體，聚集在一起，呈串珠狀，稱串珠樣小體 生發(fā)中心四個(gè)事件 （1）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟生發(fā)中心母C的輕鏈和重鏈V基因，可發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變，稱體細(xì)胞高頻突變 （2）Ig的類別轉(zhuǎn)換 可變區(qū)相同而Ig類別變化的過(guò)程稱Ig的類別轉(zhuǎn)換，或稱同種型轉(zhuǎn)換， 遺傳學(xué)基礎(chǔ)是同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排 （3）漿細(xì)胞的形成漿細(xì)胞是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞，除了少量線粒體，內(nèi)含大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，分泌抗體，BCR表達(dá)少 （4）記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生 特異性表面標(biāo)志：CD27，不產(chǎn)生抗體，再次遇同一抗原可迅速活化大量產(chǎn)生特異Ig 第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答 某些抗原，如細(xì)菌多糖、多聚蛋白質(zhì)及脂多糖等屬TI抗原，能激活初始B細(xì)胞而無(wú)需Th細(xì)胞的輔助 ㈠B細(xì)胞對(duì)TI1抗原發(fā)生的應(yīng)答 TI1抗原又稱B細(xì)胞絲裂原，成熟或不成熟的B細(xì)胞均可被TI1抗原激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM，無(wú)記憶性 ㈡B細(xì)胞對(duì)TI2抗原發(fā)生的應(yīng)答 TI2僅能激活成熟B細(xì)胞，主要是B1細(xì)胞 TI2抗原通過(guò)高度重復(fù)的抗原表位使B細(xì)胞的mIg廣泛交聯(lián)而被激活，（但過(guò)度交聯(lián)使成熟B細(xì)胞產(chǎn)生耐受）可直接激活B1細(xì)胞，T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可明顯增強(qiáng)此類B細(xì)胞的免疫應(yīng)答，并發(fā)生抗體類型轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgM IgG 第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律 特定抗原初次刺激機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答稱為初次應(yīng)答；初次應(yīng)答中形成的記憶淋巴細(xì)胞再次接觸相同抗原刺激后，可迅速、高效、持久的應(yīng)答，即再次應(yīng)答或回憶應(yīng)答 ㈠初次應(yīng)答 特點(diǎn)為潛伏期長(zhǎng)，抗體水平低，親和力低，抗體升高所需時(shí)間長(zhǎng)，抗體主要為IgM ㈡再次應(yīng)答 ①潛伏期短②抗體濃度增加快③抗體維持時(shí)間長(zhǎng)④誘發(fā)再次應(yīng)答所需抗原劑量?、菰俅螒?yīng)答產(chǎn)生高親和力抗體IgG 再次應(yīng)答的強(qiáng)弱取決于兩次抗原刺激的間隔長(zhǎng)短，過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短反應(yīng)均弱 第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答固有免疫，亦稱非特異性免疫，是長(zhǎng)期進(jìn)化形成的防御機(jī)制，包括屏障結(jié)構(gòu)、固有免疫細(xì)胞、體液中的抗菌物質(zhì) 第一節(jié) 組織屏障及其作用 一、皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用 ⒈物理屏障 ⒉化學(xué)屏障 ⒊微生物屏障 二、體內(nèi)屏障 ⒈血腦屏障 ⒉血胎屏障 第二節(jié) 固有免疫細(xì)胞 主要包括吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單個(gè)核吞噬細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。 一、吞噬細(xì)胞 有很強(qiáng)的趨化作用、吞噬功能，病原體在局部引發(fā)感染時(shí)，可迅速穿越血管內(nèi)皮進(jìn)入感染部位進(jìn)行殺傷 包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞，可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑料表面有很強(qiáng)黏附能力，借此在體外培養(yǎng)時(shí)可與淋巴細(xì)胞分離 巨噬細(xì)胞特點(diǎn) ①壽命長(zhǎng)，可在組織中生存數(shù)月 ②形態(tài)大，呈多樣性 ③表達(dá)MHCⅠ或Ⅱ類分子 ④對(duì)玻璃塑料可吸附 (1)巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體 (a)模式識(shí)別受體（PRR） 指單核巨噬細(xì)胞和DC等固有免疫細(xì)胞表面或細(xì)胞器室膜上，能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。包括甘露糖受體、清道夫受體（可識(shí)別磷脂酰絲氨酸，即凋亡細(xì)胞重要表面標(biāo)志）、Toll樣受體（分兩類，表達(dá)于細(xì)胞膜上的和細(xì)胞器膜上的）， (b)病原相關(guān)模式分子（PAMP） 即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu) (c)調(diào)理性受體 巨噬細(xì)胞表面參與調(diào)理作用的受體，包括IgG Fc受體和補(bǔ)體受體 (d)細(xì)胞因子受體包括趨化因子受體MCP1R、MIP1α/βR等，在相應(yīng)趨化因子作用下，可募集至感染和炎癥部位；IFNγ等細(xì)胞因子受體，通過(guò)與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。 ①清除、殺傷病原體 巨噬細(xì)胞借助表面的PRR和調(diào)理性受體，攝取抗原性異物，殺傷病原體 ⑴氧依賴性途徑主要效應(yīng)分子是反應(yīng)性氧中間物和反應(yīng)性氮中間物 ⑵氧非依賴性途徑無(wú)需氧分子參與的殺菌作用，包括酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素 ⑶消化和清除 溶酶體起作用 ②參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng) 通過(guò)分泌趨化因子、促炎癥細(xì)胞因子等發(fā)揮作用 ③殺傷靶細(xì)胞 ④加工、提呈抗原 ⑤免疫調(diào)節(jié) 二、樹突狀細(xì)胞 能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化，是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞 ，廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器。 據(jù)來(lái)源分為：髓樣DC和淋巴樣DC。是專職抗原提呈細(xì)胞，未成熟 DC 攝取、加工處理抗原能力強(qiáng)，提呈抗原能力弱；成熟DC 攝取、加工處理抗原能力弱，提呈抗原能力強(qiáng)。 成熟DC分兩個(gè)亞群：①髓樣樹突狀細(xì)胞（mDC）②漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC） 三、自然殺傷細(xì)胞 來(lái)源于骨髓淋巴干細(xì)胞，發(fā)育成熟需要骨髓的微環(huán)境。主要分布于外周血和脾。 無(wú)需抗原預(yù)先激活即可殺傷腫瘤及病毒感染細(xì)胞。在抗體存在的情況下，也可通過(guò)細(xì)胞表面的Ig G FcR殺傷與IgG結(jié)合的腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞，這種作用為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC） ㈠NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制 ⒈穿孔素/顆粒酶途徑 ⒉Fas/FasL途徑 ⒊TNFα/TNFRI途徑 ㈡NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié) 按照NKC受體識(shí)別的配體性質(zhì)不同，分為識(shí)別HLAⅠ類分子和非的HLAⅠ類分子調(diào)節(jié)性受體 按照受體功能分，有兩類受體： 殺傷細(xì)胞活化受體——與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，可激發(fā)NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用 殺傷細(xì)胞抑制受體——與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，可抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用 ⒈識(shí)別HLAⅠ類樣分子的活化性受體 殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體；殺傷細(xì)胞凝集素樣受體 ⒉識(shí)別非HLAⅠ類樣分子的活化性受體 NKG2D；自然細(xì)胞毒性受體（是NKC特有標(biāo)志，也是其活化性受體） 四、NK T細(xì)胞 指能同時(shí)組成性表達(dá)CD56和TCRCD3復(fù)合受體的T細(xì)胞 五、γδT細(xì)胞 六、B1細(xì)胞 七、其他固有免疫細(xì)胞 ⒈肥大細(xì)胞 ⒉嗜堿性粒細(xì)胞 ⒊嗜酸性粒細(xì)胞 第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用 主要包括補(bǔ)體系統(tǒng)、急性期蛋白、細(xì)胞因子、抗菌肽、具有抗菌作用的酶類物質(zhì) 第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答 固有免疫應(yīng)答 指體內(nèi)固有免疫細(xì)胞和分子，識(shí)別、結(jié)合病原體及其產(chǎn)物或其他抗原性異物，被迅速活化，并產(chǎn)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，從而將病原體等抗原性異物殺傷、清除的過(guò)程 一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相 ⒈瞬間~階段 ①屏障作用②巨噬細(xì)胞的作用③補(bǔ)體激活④中性粒細(xì)胞的作用 04h ⒉早期~階段 ①巨噬細(xì)胞募集②巨噬細(xì)胞活化③B1細(xì)胞活化④NK細(xì)胞、NK T細(xì)胞、γδT細(xì)胞活化 496h ⒊適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段 96h后，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化 二、固有免疫應(yīng)答特點(diǎn) 非特異性識(shí)別；未經(jīng)克隆擴(kuò)增即可迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng) 三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系 ⒈啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 ⒉影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型 ⒊協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)揮免疫效應(yīng) 固有免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫應(yīng)答 主要參與的細(xì)胞 黏膜上皮細(xì)胞，吞噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，NK細(xì)胞，NK T細(xì)胞，γのT細(xì)胞，B1細(xì)胞 αβ T細(xì)胞，B2細(xì)胞 主要參與的分子 補(bǔ)體，細(xì)胞因子，抗菌蛋白，酶類物質(zhì) 特異性抗體，細(xì)胞因子 作用時(shí)相 即刻 96小時(shí) 96小時(shí)后啟動(dòng) 識(shí)別受體 模式識(shí)別受體 較少多樣性 特異性抗原識(shí)別受體，胚系基因重排編碼，具有高度多樣性 識(shí)別特點(diǎn) 直接識(shí)別病原體某些共有高度保守的分子結(jié)構(gòu)，具有多反應(yīng)性 識(shí)別APC提呈的抗原肽MHC分子復(fù)合物或B細(xì)胞表位，具有高度特異性 作用特點(diǎn) 未經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，迅速產(chǎn)生免疫作用，免疫免疫記憶功能 經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，成為效應(yīng)細(xì)胞后發(fā)揮免疫作用，有免疫記憶功能 維持時(shí)間 維持時(shí)間較短 維持時(shí)間較長(zhǎng) 第十五章 免疫耐受對(duì)抗原特異應(yīng)答的T、B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)及或特異性抗體，從而不能執(zhí)行免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，稱免疫耐受 誘導(dǎo)免疫耐受的抗原稱耐受原 第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn) 一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受 ⒈胚胎期嵌合體形成中的耐受 :接觸同種異型抗原所致免疫耐受 ⒉在胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受: 胚胎發(fā)育期，不成熟自身免疫應(yīng)答細(xì)胞接觸自身抗原后，發(fā)生克隆清除，形成對(duì)自身抗原的耐受 二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 ㈠抗原因素 ⒈抗原劑量 抗原劑量過(guò)高或過(guò)低引起的免疫耐受，稱為低帶及高帶耐受 ⒉抗原類型及劑型 單體易激活耐受，多聚體易產(chǎn)生應(yīng)答 ⒊抗原免疫途徑 靜脈注射及口服易致全身耐受 ⒋抗原持續(xù)存在 ⒌抗原表位特點(diǎn) 能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化的抗原表位，稱為耐受原表位 ⒍抗原變異 ㈡機(jī)體方面的因素 受客觀環(huán)境因素影響 第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制 中樞耐受 指在胚胎期及出生后T、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，遇自身抗原所形成的耐受 外周耐受 指成熟T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受 一、中樞耐受 T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進(jìn)行陰性選擇，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，致克隆消除，減少出生后自身免疫病的發(fā)生。 誘導(dǎo)中樞耐受的抗原： 1)體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的抗原 2)組織特異性抗原：如部分內(nèi)分泌相關(guān)蛋白，胰島素、甲狀腺球蛋白可表達(dá)于胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞。 二、外周耐受 克隆清除 指體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度很高，且外周存在對(duì)其有高親和力的T細(xì)胞克隆，一旦與抗原接觸后，可經(jīng)APC提呈，但因這些未經(jīng)活化的APC表達(dá)較少的協(xié)同刺激分子，不能產(chǎn)生第二信號(hào)，致使此類被自身抗原活化的T細(xì)胞發(fā)生凋亡，而被克隆清除。 免疫忽視 指體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度低，或外周存在的T細(xì)胞克隆對(duì)其親和力低，雖由活化的APC提呈，因缺乏第一信號(hào)，不足以活化T細(xì)胞，表現(xiàn)為自身組織特異性抗原與自身應(yīng)答性T細(xì)胞克隆并存狀態(tài)，在正常情況下不引起自身免疫病，稱為免疫忽視。 絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的T細(xì)胞。當(dāng)抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與組織細(xì)胞MHCI—自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號(hào)，但無(wú)第二信號(hào)，細(xì)胞不能充分活化，導(dǎo)致細(xì)胞克隆處于無(wú)能或不活化狀態(tài)。 3. 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：CD4+CD25+Foxp3+，具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，通過(guò)細(xì)胞間的直接作用，抑制CD8+、CD4+T細(xì)胞的應(yīng)答。 后天誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和其他類型T細(xì)胞，通過(guò)分泌ILTGFβ，抑制DC的成熟，抑制ThCTL的功能。 蛋白酪氨酸磷酸酶、ITIM基序等分子是負(fù)信號(hào)調(diào)控分子，如果這些負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或缺陷，會(huì)破壞免疫耐受，致自身免疫病。 腦及眼的前房部位為特殊部位，抑制同種異型抗原的組織，不誘導(dǎo)應(yīng)答，移植物不被排斥，為免疫隔離部位 原因：①生理屏障②抑制性細(xì)胞因子③PD1的負(fù)調(diào)控作用 第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué) 一、建立免疫耐受 ⒈口服免疫原 ⒉靜脈注射抗原 ⒊移植骨髓及胸腺 ⒋轉(zhuǎn)染基因 ⒌脫敏治療 抑制IgE產(chǎn)生 ⒍防止感染 ⒎誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞小鼠EAE是實(shí)驗(yàn)性自身免疫性脊髓炎 ⒏自身抗原肽拮抗劑的使用 二、打破免疫耐受 ⒈免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤免疫治療 ⒉抗免疫抑制分子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用于腫瘤免疫治療 ⒊細(xì)胞因子及其抗體的合理使用 ⒋多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子 第十六章 免疫調(diào)節(jié)第一節(jié) 免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力 免疫調(diào)節(jié)是機(jī)體對(duì)免疫應(yīng)答過(guò)程做出的生理性反饋 ⒈感知與調(diào)節(jié) 可以由免疫系統(tǒng)自行實(shí)施 ⒉應(yīng)答與調(diào)節(jié) 主要是負(fù)反饋調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)和應(yīng)答各司其職 ⒊調(diào)節(jié)與干預(yù)干預(yù)為人為介入，包括對(duì)正常免疫應(yīng)答途徑實(shí)施干預(yù)、對(duì)免疫調(diào)節(jié)途徑進(jìn)行變革 ⒋調(diào)節(jié)與疾病 第二節(jié) 固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié) 一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié) Toll樣受體（TLR）與病原相關(guān)模式分子（PAMP）結(jié)合后，通過(guò)NFkB和MAP激酶相關(guān)信號(hào)途徑，引起多種促炎癥因子基因的激活，通過(guò)炎癥反應(yīng)清除病原體感染。然而，過(guò)量出現(xiàn)的炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致局部和全身性疾病，為此，免疫系統(tǒng)必需啟動(dòng)相應(yīng)的機(jī)制，對(duì)TLR介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答實(shí)施調(diào)節(jié)。 效應(yīng)期：維持適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)強(qiáng)度；耐受期：無(wú)反應(yīng)性 二、SOCS蛋白調(diào)控細(xì)胞因子的分泌 SOCS: 細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白 細(xì)胞因子一旦與受體結(jié)合，受體分子間的聚合作用使與之相聯(lián)的Jak激酶因相互磷酸化而激活，招募帶有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT并使其磷酸化。細(xì)胞因子得以發(fā)揮其生物學(xué)功能。 三、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié) 補(bǔ)體活化途徑的調(diào)控，保證了補(bǔ)體在啟用調(diào)理作用、炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)細(xì)胞毒性清除病原體的同時(shí)，不致無(wú)節(jié)制地大量消耗，也可避免補(bǔ)體對(duì)自身組織和細(xì)胞的損傷。 第三節(jié) 抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié) 一、免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控 1．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類功能相反的分子 PTK為蛋白酪氨酸激酶；PTP為蛋白酪氨酸磷酸酶。 受體分子胞內(nèi)段上特定的氨基酸基序： ITAM和ITIM 2．免疫細(xì)胞活化中兩類功能相反的免疫受體 激活性免疫受體174。帶有ITAM174。招募PTK174。一般啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)； 抑制性免疫受體174。帶有ITIM174。招募PTP174。一般終止激活信