【正文】 用預(yù)警機(jī)制 醫(yī)療機(jī)構(gòu)要按照 《 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 》要求，加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作。三級(jí)醫(yī)院要建立規(guī)范的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室，提高病原學(xué)診斷水平，定期分析報(bào)告本機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況；要根據(jù)全國(guó)和本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況，建立、完善抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施。 我部將根據(jù)全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用和細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，適時(shí)對(duì)全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理進(jìn)行調(diào)整。各級(jí)地方衛(wèi)生行政部門要繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用工作的管理，逐步建立、健全本轄區(qū)抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)管理體系，開展對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用的評(píng)價(jià)和指導(dǎo)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要建立、健全各項(xiàng)規(guī)章制度，切實(shí)采取措施推進(jìn)合理用藥工作，保證 《 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 》 的落實(shí)。 （一）對(duì) 主要目標(biāo) 細(xì)菌耐藥率超過 30%的抗菌藥物，應(yīng)將預(yù)警信息及時(shí)通報(bào)有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員。 （二）對(duì) 主要目標(biāo) 細(xì)菌耐藥率超過 40%的抗菌藥物，應(yīng)該慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。 （三）對(duì) 主要目標(biāo) 細(xì)菌耐藥率超過 50%的抗菌藥物，應(yīng)該參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果用藥。 （四）對(duì) 主要目標(biāo) 細(xì)菌耐藥率超過 75%的抗菌藥物，應(yīng)該暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果再?zèng)Q定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用。 到目前為止， MRSA 的治療首選萬古霉素，長(zhǎng)此以往，必將增加萬古霉素的選擇壓力，導(dǎo)致耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的產(chǎn)生與流行。 當(dāng)然開發(fā)新的抗菌藥物代替萬古霉素是今后治療的一個(gè)方向，但是從減輕選擇壓力這一方面來著手未必不是一種可行的辦法。 對(duì)耐藥性相對(duì)較弱的社區(qū)獲得性 MRSA和其它低度耐藥株選用萬古霉素以外的藥物來治療， 這勢(shì)必減輕萬古霉素的選擇壓力，對(duì)延緩耐萬古霉素金黃色葡萄球菌在我國(guó)的出現(xiàn)是有益的。 臨床缺乏： 用于治療耐藥球菌感染，安全有效的 一線藥物 ！ 開發(fā)全新化學(xué)藥物 遠(yuǎn)水難解近渴！ 治療成本太高！ 改變思路 根據(jù)細(xì)菌等致病微生物獲得性耐藥的基本原因， 改變研發(fā)思路，從現(xiàn)有的化學(xué)藥中尋找 安全有效而少用的抗菌藥！ 目前唯一由我國(guó)自行研制并首先應(yīng)用于臨床的頭孢菌素 －－ 注射用頭孢硫脒 的成功開發(fā)，就是一個(gè)很好的例子。 頭孢硫脒原料藥早在 20世紀(jì) 70年代末期就由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和上海華山醫(yī)院抗生素研究所合作研制成功，頭孢硫脒的臨床和藥理研究 1980年榮獲國(guó)家衛(wèi)生部科技成果甲等獎(jiǎng)，但 注射用頭孢硫脒 一直沒有開發(fā)，這一成果被冷藏了二十年。直到 20世紀(jì) 90年代后期，才由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和廣州白云山制藥總廠合作開發(fā)成功，在國(guó)內(nèi)上市用于臨床。 頭孢硫脒的臨床和藥理研究 1980年榮獲國(guó)家衛(wèi)生部科技成果甲等獎(jiǎng) 頭孢硫脒的產(chǎn)業(yè)化研究 2022年榮獲廣州市科技成果一等獎(jiǎng) 結(jié)晶頭孢硫脒及其制備方法和用途 2022年榮獲上海市科技成果一等獎(jiǎng) 新 頭孢菌素 頭孢硫脒 榮獲 2022年度國(guó)家技術(shù)發(fā)明 獎(jiǎng) 二等獎(jiǎng) 結(jié)晶頭孢硫脒及其制備方法和用途 2022年榮獲國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局授予發(fā)明專利權(quán) 頭孢硫脒 目前中國(guó)唯一擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的頭孢菌素 頭孢硫脒對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌及部分陰性桿菌均有良好的抗菌活性。本品對(duì) 金葡菌 有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)青霉素敏感菌株其 MIC90僅為 ，對(duì)甲氧西林耐藥菌株 其 MIC90為 16mg/L 。 本品對(duì) 腸球菌 屬有較好的作用，是目前臨床常用頭孢菌素類抗生素中作用最強(qiáng)的，其平均最低抑菌濃度僅為 ， 敏感率達(dá)到 86%。 此外本品對(duì) 表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌、傷寒桿菌和卡他布蘭漢氏菌 均有良好的抗菌作用。 2022以來，先后在全國(guó)幾十家大中型醫(yī)院進(jìn)行應(yīng)用頭孢硫脒治療 3000多例各種感染性疾病的臨床再評(píng)價(jià)研究，證明了頭孢硫脒在臨床上用于治療各種革蘭氏陽(yáng)性球菌（包括耐藥球菌）感染具有良好的臨床療效，臨床總有效率達(dá) %，與臨床上其它常用抗菌藥相比，具有 抗菌譜廣，抗革蘭氏陽(yáng)性球菌（特別是金葡菌、表皮葡萄球菌和腸球菌）作用強(qiáng)，血藥濃度高，體內(nèi)分布廣，臨床療效確切，不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。頭孢硫脒已成為目前臨床上治療各種革蘭氏陽(yáng)性球菌感染的一線首選藥物。 王睿 1 裴斐 1 柴棟 1 方翼 1 王辰允 2 王春 3 （ 解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京 100853) 頭孢硫脒與 6種抗菌藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的聯(lián)合藥敏研究 頭孢硫脒與六種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)金葡菌的協(xié)同作用構(gòu)成比（ %） 8390789085780 20 40 60 80 100萬古霉素奈替米星阿米卡星環(huán)丙沙星左氧氟沙星加替沙星020406080100120 1 2 4 8 16 32 64濃度( m g / L )累積抑菌率%頭孢硫脒單 頭孢硫脒聯(lián) 萬古霉素單 萬古霉素聯(lián)頭孢硫脒與萬古霉素單用與聯(lián)用對(duì) 金黃色葡萄球菌 （ n=30） 濃度 累積抑菌百分率 典型病例： 某患者因腦部膿腫發(fā)熱三周，經(jīng)外院抗感染治療無效而轉(zhuǎn)入安徽省立醫(yī)院腦外科。診斷為 腦部膿腫、敗血癥。 血培養(yǎng)： 金黃色葡萄球菌 陽(yáng)性，在外院已經(jīng)給予青霉素、氨芐青霉素、先鋒 Ⅵ 、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治療均無效，高熱不退，由院腦外科繼續(xù)給予新青霉素 Ⅱ 號(hào)等治療，均未見好轉(zhuǎn)，遂請(qǐng)呼吸科會(huì)診，會(huì)診意見：該患者為 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染 ，擬用萬古霉素治療，但 該患者此時(shí)已出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能不全 。為避免萬古霉素副作用，最后治療方案為仙力素 (頭孢硫脒 )3g Bid 靜滴 , 3天后 ,該患者高燒退去 ,感染控制，經(jīng)一個(gè)療程治療后好轉(zhuǎn)出院。 適用于中重度感染治療！ 治療 G+球菌 (含耐藥菌）感染有確切療效！ 肝、腎毒副作用極?。? 達(dá)托霉素 （ daptomycin） 是一種廣譜抗革蘭陽(yáng)性菌的快速殺菌劑 ,開發(fā)于 20世紀(jì) 80年代早期， 為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類抗生素 ,通過干擾細(xì)菌胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn) ,阻礙細(xì)菌胞壁肽聚糖的合成 ,由于其作用機(jī)制較為獨(dú)特，較少出現(xiàn)交叉耐藥。 目前對(duì)該藥治療革蘭陽(yáng)性球菌心內(nèi)膜炎的療效予以評(píng)價(jià)。健康志愿者接受該藥多劑靜脈給藥后可出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及肌酸磷酸激酶（ CPK）升高。 肽內(nèi)酯類（ peptolides） 新近上市的抗革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥 噁唑烷酮類 利奈唑胺通過干擾 70S起始復(fù)合物的形成抑制細(xì)菌合成蛋白，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有較好的抑菌活性，在肺、腦脊液等組織部位有較高濃度，已在歐美用于 VRE、 VISA和 VRSA感染的治療。但是隨著使用的增加，利奈唑胺耐藥的 VRE已經(jīng)出現(xiàn)，其耐藥機(jī)制是由于 23SRNA第 2576位出現(xiàn) GT突變，導(dǎo)致核糖體與藥物親和力減低。 奎奴普丁 /達(dá)福普丁是原始霉素 ⅠA 的衍生物和原始霉素 ⅡB 的衍生物的混合物 (3:7)，可抑制蛋白合成，對(duì)葡萄球菌、屎腸球菌效果好，對(duì)糞腸球菌作用差，不良反應(yīng)主要為肌痛和關(guān)節(jié)痛。 由于大環(huán)內(nèi)酯 林可霉素 鏈陽(yáng)菌素的交叉耐藥和鏈陽(yáng)菌素在動(dòng)物飼養(yǎng)中的應(yīng)用，其耐藥情況已經(jīng)受到關(guān)注。 2022年臺(tái)灣的一項(xiàng)調(diào)查表明，已經(jīng)有 66％的耐萬古霉素屎腸球菌和 31％ MRSA對(duì)奎奴普丁 /達(dá)福普丁不敏感。 鏈陽(yáng)性菌素類（ Streptogramins） 新一代糖肽類抗生素 奧利萬星（ oritavancin） 是萬古霉素的二磷酸鹽衍生物，雖然其作用靶位與萬古霉素相同，但在低濃度下，對(duì)細(xì)胞膜就有一定的親和力，所以對(duì) V R E、 V R S A也有作用 。 泰利霉素（ telavancin） 為萬古霉素衍生物，是快速及濃度依賴型殺菌劑 。 Dalbavancin為替考拉寧衍生物，半衰期長(zhǎng)，可每周給藥 1次。 奧利萬星和泰利霉素，對(duì) vanA型 VRE和 VRSA有效，Dalbavancin對(duì) vanB、 vanC型 V R E有效，對(duì) V R S A效果稍差。 雷莫拉寧（ ramoplanin） 是一種新的糖肽類藥物，分離自游動(dòng)放線菌，作用機(jī)制不同于萬古霉素和替考拉寧，它是一種膜上反應(yīng)的抑制物，抑制 UDPN一乙酞 D葡萄糖胺的摻入作用。 甘氨酰環(huán)類（ Glycyleyclines） 替加環(huán)素 屬甘氨酰環(huán)類，該藥為半合成四環(huán)素米諾環(huán)素（ minocycline）的衍生物。 替加環(huán)素 體外抗菌作用顯示該藥對(duì)四環(huán)素耐藥或敏感的革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌均可具良好抗菌作用，尤其是對(duì)多重耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌 MRSA、 PRSP均具抗菌活性，也包括對(duì)萬古霉素中度敏感金葡菌（ GISA或 VISA）、對(duì)萬古霉素耐藥的屎腸球菌（ VREF）。 酮內(nèi)酯類由大環(huán)內(nèi)酯類衍生而來，基本結(jié)構(gòu)為紅霉素 A（ erythromycin A）的 3克拉定糖（ cladinose）為羰基基團(tuán)（ carbonyl group）所取代，也有稱為酮基大環(huán)內(nèi)酯類者。 目前有兩個(gè)品種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，即 telithromycin（ HMR3647， RU66647CP 606786）和ABT 773。由于結(jié)構(gòu)的改變?cè)擃愃幬锟咕饔迷鰪?qiáng)， 尤其對(duì)呼吸道感染病原菌耐藥者抗菌活性明顯增高 。酮內(nèi)酯類對(duì)肺炎鏈球菌、 A組、 B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌均具高度抗菌活性，包括上述細(xì)菌對(duì)紅霉素耐藥者，青霉素不敏感肺炎鏈球菌（ PISP 、 PRSP）仍對(duì)該類藥物呈現(xiàn)高度敏感，優(yōu)于所有大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和青霉素類。 酮內(nèi)酯類（ Ketolides） 碳青霉烯類（ penems） 該類藥的新品種 faropenem除對(duì)腸桿菌科等革蘭陰性菌有良好抗菌作用外，對(duì)肺炎鏈球菌，包括PISP 、 PRSP均具高度抗菌活性，對(duì)糞腸球菌亦具抗菌作用，甲氧西林敏感葡萄球菌對(duì)其呈現(xiàn)敏感，甲氧西林耐藥葡萄球菌則呈現(xiàn)耐藥。該藥有酯化物（ faropenem daloxate）。健康受試者對(duì)其單劑及多劑給藥（最高劑量為 8d）均耐受良好，消除半衰期約 1h。 曲伐沙星（ trovafloxacin）、莫西沙星（ moxifloxacin）、吉米沙星（ gemifloxacin）等均增強(qiáng)了對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性球菌的作用，如對(duì)肺炎鏈球菌、其他鏈球菌、 MRS的作用， 然而 MRS、腸球菌屬等多數(shù)菌株對(duì)上述藥物仍呈現(xiàn)耐藥。 西他沙星 (sitafloxacin)可能是新氟喹諾酮類中目前對(duì)耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌，包括 MRS等抗菌活性最高者。 新氟喹諾酮類 下列抗菌藥對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性球菌具較好抗菌作用，常作為重癥感染時(shí)聯(lián)合用藥之一。由于菌株間敏感性差異大，需按藥敏結(jié)果選擇用藥。 (1)氨基糖苷類：異帕米星（ isepamicin）、阿貝卡星（ arbekacin）、阿米卡星（ amikacin）、奈替米星（ ilmicin）。 (2)磷霉素（ fosfomycin）其鈉鹽注射用藥常與萬古霉素聯(lián)合用于 MRS感染。 (3)利福平（ rifampicin）可作為萬古霉素的聯(lián)合用藥治療 MRS感染。 (4)SMZTMP。 其他藥物