【正文】 薦意見 (二 ) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 1．普通 IFN ? 5 MU (可根據患者的耐受情況適當調整劑量 )，每周 3次或隔日 1次，皮下或肌肉內注射，一般療程為 6個月 (I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至 1年或更長 [52] (II)。應注意劑量及療程的個體化。如治療 6個月無應答者，可改用其他抗病毒藥物。 2． PegIFN ?2a 180 ?g，每周 1次，皮下注射，療程 1年 (I)。劑量應根據患者耐受性等因素決定。 乙型肝炎的護理 抗病毒治療的推薦意見 (二 ) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 3． 拉米夫定 100 mg，每日 1次口服。治療 1年時，如HBV DNA檢測不到 (PCR法 ) 或低于檢測下限， ALT復常， HBeAg轉陰但未出現(xiàn)抗 HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至 HBeAg血清學轉換，經監(jiān)測 2次 (每次至少間隔 6個月 )，仍保持不變者可以停藥 (II)，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學和病毒學指標。 4．阿德福韋酯 10 mg，每日 1次口服。療程可參照拉米夫定 (II)。 5．恩替卡韋 (對拉米夫定耐藥患者為 1mg)，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 乙型肝炎的護理 抗病毒治療的推薦意見 (三 ) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 1．普通 IFN ? 5MU，每周 3次或隔日 1次，皮下或肌肉內注射，療程至少 1年 (I)。 2． PegIFN ?2a 180?g，每周 1次，皮下注射，療程至少 1年 (I)。 3．阿德福韋酯 10 mg，每日 1次口服，療程至少 1年。 當監(jiān)測 3次 (每次至少間隔 6個月 ) HBV DNA檢測不到 (PCR法 ) 或低于檢測下限和 ALT正常時可以停藥（ II）。 4．拉米夫定 100 mg，每日 1次口服，療程至少 1年。治療終點同阿德福韋酯 (II)。 5．恩替卡韋 (對拉米夫定耐藥患者為 1mg)，每日 1次口服。療程可參照阿德福韋酯。 乙型肝炎的護理 抗病毒治療的推薦意見 (四 ) 代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽性者的治療指征為 HBV DNA ≥105 拷貝 /ml，HBeAg陰性者為 HBV DNA ≥104 拷貝 /ml， ALT正常或升高。治療目標是延緩和降低肝功能失代償和 HCC的發(fā)生。 1．拉米夫定 100 mg，每日 1次口服。無固定療程，需長期應用。 2．阿德福韋酯 10 mg，每日 1次口服。無固定療程，需長期應用。 3．干擾素 因其有導致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量 (III)。 乙型肝炎的護理 抗病毒治療的推薦意見 (五 ) 其他特殊情況的處理 1．普通 IFNα治療無應答患者 經過規(guī)范的普通 IFNα 治療無應答患者，再次應用普通IFN ?治療的療效很低 (Ⅱ )?？稍囉?PegIFN?2a或核苷 (酸 ) 類似物治療 (III)。 2．強化治療 指在治療初始階段每日應用普通 IFN?，連續(xù) 2~3周后改為隔日或每周 3次的治療。目前對此療法意見不一，因此不予推薦 (Ⅲ )。 乙型肝炎的護理 抗病毒治療的推薦意見 (六 ) 其他特殊情況的處理 3. 應用核苷 (酸 ) 類似物發(fā)生耐藥突變后的治療 拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn) “ 反彈 ” ， 建議加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸 ) 類似物 (I)， 并重疊 1~3個月或根據 HBV DNA檢測陰性后撤換拉米夫定；也可使用 IFN? (建議重疊用藥 1~3個月 )。 4．停用核苷 (酸 ) 類似物后復發(fā)者的治療 如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷 (酸 ) 類似物治療。如無禁忌證，亦可用 IFN?治療 (III)。 乙型肝炎的護理 關于聯(lián)合治療 1．不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎 (I)。對 IFN ?、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究 (Ⅱ 2)。 2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者 (I)。 3．有研究報道，拉米夫定和胸腺肽 α1 的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實。 4．干擾素或拉米夫定與其他藥物 (包括中草藥 ) 聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實 。 乙型肝炎的護理 ALT ≥2 ULN HBV DNA ≥1?105拷貝 /ml ALT ≥2 ULN HBV DNA ≥1?104拷貝 /ml ALT 2 ULN 觀察， ALT升高或 肝組織學檢查有中重度炎癥者可考慮治療 普通 IFN ?或 PegIFN ?2a， 或 拉米夫定， 或 阿德福韋酯 ， 或恩替卡韋 失代償期肝病、 肝移植、免疫抑制患者 拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者，可用其他已批準的核苷 (酸 ) 類似物 慢性乙型肝炎 代償期肝病 HBeAg陽性 HBeAg陰性 普通 IFN ?或 PegIFN ?2a， 或拉米夫定， 或阿德福韋酯， 或恩替卡韋 抗病毒治療的藥物選擇和流程 乙型肝炎的護理 ? 本 《 指南 》 只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預防作出正確決策，不是強制性標準；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的知識和經驗，制定合理的診療方案。 乙型肝炎的護理 國情現(xiàn)狀和指南的問題 乙型肝炎的護理 不同試劑 HBV DNA檢測范圍 102 103 104 105 106 107 108 109 1010 Ultrasensitive Digene II Cobas Amplicor Versant HBV DNA HBV DNA (copies/ml) Digene II bDNA NAXCOR Cobas TaqMan 國產試劑盲區(qū) 國產試劑盲區(qū) 乙型肝炎的護理 乙肝病毒的復制循環(huán)并不直接致病 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2022。350:11181129 “The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.” “It is now thought that host immune responses to viral antigens displayed on infected hepatocytes are the principal determinants of hepatocellular injury.” Ganem and Prince. 乙型肝炎的護理 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2022。350:11181129 乙肝的發(fā)病機制：與免疫應答密切相關 乙型肝炎的護理 病毒特異性 CD4+T細胞應答 ? 幾乎在所有的急性自限性肝炎患者的外周血中均可監(jiān)測到對 HBV抗原多個抗原決定簇產生應答的 HLA II CD4+T細胞 ? CD4+T細胞分泌細胞因子刺激體液免疫 (Th2)和細胞免疫 (Th1) ? 多種細胞因子有助于從血清清除 HBV，有效控制病毒血癥 ? 在慢性 HBV感染患者中， HLA II CD4+T細胞的活性要明顯低于急性肝炎患者中 Jung MC, et al. Lancet Infectious Diseases. 2022。2:4350. 乙型肝炎的護理 病毒特異性 CD8+T細胞應答 ? 通過 FasLFas, Perorin/粒酶依賴的細胞凋亡信號誘導肝細胞凋亡 ? 釋放 IFNγ和 TFNα等抗病毒細胞因子與其他淋巴細胞相互作用清除病毒 ? HBV持續(xù)感染與 CTL對病毒特異抗原的反應弱有關 HBV抗原特異性 CD8+細胞免疫功能低下是 造成慢性乙肝的重要原因 Jung MC, et al. Lancet Infectious Diseases. 2022。2:4350. 乙型肝炎的護理 慢性乙肝通過免疫重建可以取得HBsAg清除 通過骨髓移植傳遞 HBV特異性免疫 8 例 HBsAg(+)血液病患者接受骨髓移植治療 供者： HLA相匹配的親屬；自發(fā)獲得 HBV免疫應答者（ HBsAg/抗 HBc＋） 6個月后停用免疫抑制劑 骨髓移植后 （ ALT峰值： 145530IU/mL） 6/8實現(xiàn) HBsAg清除 Lau et al. Gastroenterology 2022 乙型肝炎的護理 自然史顯示：免疫控制可以實現(xiàn)疾病持續(xù)緩解 免疫逃避 HBeAg+ve HBeAg–ve ALT HBVDNA 非活動狀態(tài) HBeAg陰性 慢性活動性肝炎 HBeAg 陽性慢性乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 治療 治療 監(jiān)測 監(jiān)測 10910 cp/ml 1078 cp/ml 105 cp/ml 105 cp/ml 10－ 20％ 67－ 80％ Anna Lok, AASLD guideline 2022 乙型肝炎的護理 ? HBeAg血清轉換 ( HBeAg 陰性 , antiHBe陽性 , HBV DNA 105 copies/ml, ALT正常 ) ? 是免疫控制的狀態(tài)，醫(yī)學上稱為非活動狀態(tài)（ inactive HBsAg carrier） ? HBsAg血清轉換 ( HBsAg 陰性 , antiHBs陽性 ) 免疫控制的臨床標志是什么？ 乙型肝炎的護理 HBeAg血清轉換 /免疫控制：慢性乙型肝炎的長期隨訪 HBeAg血清轉換 n=85 84 非活動性狀態(tài)（免疫控制） 1 HBeAg陰性 CHB 開始長期隨訪： 6個月后 : 68 非活動性狀態(tài) 4 HBeAg陰性 CHB 13 HBsAg陰性 30年后 : 肝硬化 : 0 0 0 HCC: 0 0 0 死亡 : 0 0 0 Bortolotti, Hepatol 2022 CHB的自然史 乙型肝炎的護理 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清轉換 : 最接近乙肝“治愈”的強指標 309例肝硬化患者平均隨 訪 （回 顧 性研究） 生存概率 (%) 有 HBsAg 血清轉換的患者 無 HBsAg 血清轉換的患者 患者生存率 月 100 80 60 40 20 48 72 96 120 144 168 24 P 乙型肝炎的護理 HBeAg和 HBsAg血清轉換是更高的治療目標 時間 HBeAg 消失 HBV DNA 轉陰 HBe 血清轉換 HBsAg 消失 HBsAg 血清轉換 生存率 提高 組織學改善 乙型肝炎的護理 HBV DNA 抑制 HBeAg 血清學轉換 HBsAg 血清學轉換 1 3 2 Adapted from A. Lok. Oral munication. Shanghai Int Liver Congress 2022 HBsAg血清學轉換 : 是臨床終點的冠軍 乙型肝炎的護理 基于乙肝免疫的重要觀點 小 結 1. 乙肝的自然史顯示免疫控制可以取得疾病的持續(xù)緩解 2. HBeAg和 HBsAg血清轉換是免疫控制的重要標志 3. HBeAg和 HBsAg血清轉換應當作為代償性乙肝治療的主要目標 1. 乙型肝炎病毒本身并無直接致病原性 2. CHB屬于一種明顯的免疫系統(tǒng)疾病 乙型肝炎的護理 基于乙肝免疫的重要觀點 小 結 1. 乙肝的自然史顯示免疫控制可以取得疾病的持續(xù)緩解 2. HBeAg和 HBsAg血清轉換是免疫控制的重要標志 3. HBeAg和 HBsAg血清轉換應當作為代償性乙肝治療的主要目標 1. 乙型肝炎病毒本身并無直接致病原性 2. CHB屬于一種明顯的免疫系統(tǒng)疾病 乙型肝炎的護理 獲批準的治療慢性乙肝的藥物 ? 單純抗病毒作用 ? 免疫調節(jié)