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2025-05-05 18:24本頁(yè)面
【正文】 基以孟德?tīng)栠z傳方式分離。然而，臨床遺傳學(xué)家發(fā)現(xiàn)，至少有 97%的疾病是散發(fā)的，而且不涉及任何基因的突變，僅僅源于 CNVs。 34 那么散發(fā)性疾病的分子基礎(chǔ)是什么呢？ ?目前認(rèn)為它通常是由一個(gè)染色體異常或隱性性狀或新的顯性突變引起的。因此對(duì)于大部分散發(fā)性疾病病例來(lái)說(shuō) (甚至可能包括遺傳性疾病 )，新的拷貝數(shù)突變可能是一個(gè)主要的遺傳性機(jī)制。也有可能部分散發(fā)性疾病源于分布于相同或不同位點(diǎn)的兩個(gè)不同 (父母 )來(lái)源的 CNVs 組合，而僅攜帶其中之一的個(gè)體不會(huì)發(fā)病。 35 36 遺傳性 CNVs 的全基因組關(guān)聯(lián)分析 ?目前，鑒定到疾病易感性相關(guān)的遺傳性 CNVs位點(diǎn)的全基因組關(guān)聯(lián)分析報(bào)道較少，這主要是因?yàn)檫z傳性CNVs的鑒定比起新的拷貝數(shù)突變，還面臨著很多困難： 現(xiàn)有技術(shù)鑒定到的遺傳性 CNVs通常較短，很少超過(guò)100 kb，不如新的拷貝數(shù)突變那樣容易被發(fā)現(xiàn)，而且涉及基因較少，結(jié)果難以解釋。 CNPs 以一定頻率分離，然而約 10%的多等位位點(diǎn)由于在人群中存在比較復(fù)雜的分離和遺傳方式，所以很難簡(jiǎn)單地使用“缺失”或“擴(kuò)增”來(lái)描述。 37 新的拷貝數(shù)突變的鑒定只能基于以家系為基礎(chǔ)的研究樣本 (trios或父母 子女對(duì) )，而遺傳性CNVs 的鑒定常使用無(wú)關(guān)病例 對(duì)照樣本，因此后者可能會(huì)受人群分層等因素的干擾。 新的拷貝數(shù)突變往往都是患者和對(duì)照之間的明顯差異，也就是說(shuō)這樣的位點(diǎn)對(duì)于特定的疾病有較高甚至是完全的外顯率，而遺傳性CNVs 可能只有中等水平的外顯率，導(dǎo)致難以通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析鑒定出來(lái)。 38 ?盡管如此，目前仍然有一些遺傳性 CNVs 全基因組關(guān)聯(lián)分析的報(bào)道： ? Yang 等用 Affymetrix 500K 芯片分析了 350 名骨質(zhì)疏松癥患者和 350 名對(duì)照，鑒定到 74 個(gè) CNPs 區(qū)域，其中 ．精細(xì)定位發(fā)現(xiàn)其中的 UGT2B17基因存在明顯的缺失現(xiàn)象。 39 ?在定位遺傳性 CNVs 累及的可能易感基因時(shí)，通常有兩種方式： 如果該 CNVs 本身累及了編碼基因，通常通過(guò)功能候選的方式找到可能在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要作用的基因。 如果 CNVs 本身位于非編碼序列，通常利用其與 SNP 位點(diǎn)或染色體區(qū)段的連鎖不平衡來(lái)找到相應(yīng)的致病基因。 ?遺傳性 CNVs，尤其是罕見(jiàn)的遺傳性 CNVs與疾病易感性的關(guān)系，可能是未來(lái) CNV 全基因組關(guān)聯(lián)分析的新的研究熱點(diǎn)。 40 展望 ?現(xiàn)有的 CNV 全基因組關(guān)聯(lián)分析初步展示 CNV 在復(fù)雜疾病易感性中的重要作用。相信隨著高通量全基因組 CNVs掃描平臺(tái)和新的統(tǒng)計(jì)推算方法的不斷發(fā)展，基于 CNVs 這一新的遺傳易感標(biāo)志的 GWAS 將和基于 SNPs 及其單體型的傳統(tǒng) GWAS 一樣，成為研究疾病遺傳易感性的有力工具。 ?聯(lián)合使用 SNPs 和 CNVs這兩個(gè)具有互補(bǔ)性的遺傳標(biāo)志，將為深入理解復(fù)雜疾病的分子機(jī)制和鑒定易感基因，對(duì)遺傳變異和疾病表型關(guān)系的認(rèn)識(shí)具有重要意義。 4
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