【正文】 第二節(jié)　物料和產(chǎn)品放行　　第二百二十八條　應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標(biāo)準、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄?！　〉诙俣艞l　物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：　　（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果；　　（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定；　?。ㄈ┪锪蠎?yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準放行?！　〉诙偃畻l　產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：　　（一）在批準放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認以下各項內(nèi)容：　?。弧　?、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；　??；　　，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更已得到批準；　　、檢查、檢驗和審核；　　，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理?！　。ǘ┧幤返馁|(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定；　?。ㄈ┟颗幤肪鶓?yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準放行；　?。ㄋ模┮呙珙愔破?、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明?！　　　　　　　　　　　　　　　　　〉谌?jié)　持續(xù)穩(wěn)定性考察　　第二百三十一條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準的各項要求。　　第二百三十二條　持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察?！　〉诙偃龡l　持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進行確認和維護?！　〉诙偃臈l　持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： 　?。ㄒ唬┟糠N規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；　?。ǘ┫嚓P(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；　?。ㄈz驗方法依據(jù)；　?。ㄋ模┖细駱?biāo)準；　　（五）容器密封系統(tǒng)的描述；　?。┰囼為g隔時間（測試時間點）；　?。ㄆ撸┵A存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準條件）；　?。ò耍z驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。　　第二百三十五條　考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)?！　〉诙偃鶙l　某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察?！　〉诙偃邨l　關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。　　第二百三十八條　應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。對任何已確認的不符合質(zhì)量標(biāo)準的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門?！　〉诙偃艞l　應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告?！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〉谒墓?jié)　變更控制　　第二百四十條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準后方可實施?！　〉诙偎氖粭l　應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)變更控制?！　〉诙偎氖l　變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)?！　〉诙偎氖龡l　與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準。變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。　　第二百四十四條　改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。　　第二百四十五條　變更實施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。　　第二百四十六條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第五節(jié)　偏差處理　　第二百四十七條　各部門負責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生?！　〉诙偎氖藯l　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。　　第二百四十九條　任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察?！　〉诙傥迨畻l　任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。　　企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生?！　〉诙傥迨粭l　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄?！　〉诹?jié)　糾正措施和預(yù)防措施 　　第二百五十二條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。　　第二百五十三條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：　?。ㄒ唬ν对V、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；　?。ǘ┱{(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；　?。ㄈ┐_定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；　?。ㄋ模┰u估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；　　（五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；　?。┐_保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負責(zé)人；　?。ㄆ撸┐_保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。　　第二百五十四條　實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存?！　　　　　　　　　　　　　　　　〉谄吖?jié)　供應(yīng)商的評估和批準　　第二百五十五條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)?！　≈饕锪系拇_定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素?！　∑髽I(yè)法定代表人、企業(yè)負責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨立作出質(zhì)量評估。　　第二百五十六條　應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準、物料供應(yīng)商批準的程序?！　∪缳|(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準、穩(wěn)定性考察方案?！　〉诙傥迨邨l　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗?！　〉诙傥迨藯l　現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應(yīng)當(dāng)對其人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)有報告?！　〉诙傥迨艞l　必要時，應(yīng)當(dāng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。　　第二百六十條　質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估至少應(yīng)當(dāng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告?！　〉诙倭粭l　改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估；改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察?！　〉诙倭l　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。　　第二百六十三條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。　　第二百六十四條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計?！　〉诙倭鍡l　企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。　　　　　　　　　　　　　　　　　　第八節(jié)　產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析　　第二百六十六條　應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢?！　‘?dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?！　』仡櫡治鰬?yīng)當(dāng)有報告?！　∑髽I(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進行回顧分析：　　（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；　?。ǘ╆P(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；　?。ㄈ┧胁环腺|(zhì)量標(biāo)準的批次及其調(diào)查；　?。ㄋ模┧兄卮笃罴跋嚓P(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；　?。ㄎ澹┥a(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；　?。┮雅鷾驶騻浒傅乃幤纷运凶兏?；　?。ㄆ撸┓€(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；　　（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；　　（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；　?。ㄊ┬芦@批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；　?。ㄊ唬┫嚓P(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；　?。ㄊ┪猩a(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況?！　〉诙倭邨l　應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改?！　〉诙倭藯l　藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求?！　　　　　　　　　　　　　　　　　〉诰殴?jié)　投訴與不良反應(yīng)報告　　第二百六十九條　應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負責(zé)管理?！　〉诙倨呤畻l　應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告?！　〉诙倨呤粭l　應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。　　第二百七十二條　應(yīng)當(dāng)有專人及足夠的輔助人員負責(zé)進行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報?！　〉诙倨呤龡l　所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當(dāng)詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查?！　〉诙倨呤臈l　發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響?！　〉诙倨呤鍡l　投訴調(diào)查和處理應(yīng)當(dāng)有記錄，并注明所查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息?！　〉诙倨呤鶙l　應(yīng)當(dāng)定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應(yīng)措施?！　〉诙倨呤邨l　企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)或其他重大質(zhì)量問題，應(yīng)當(dāng)及時采取相應(yīng)措施，必要時還應(yīng)當(dāng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告?！　　　　　　　　　　　　　　　　〉谑徽隆∥猩a(chǎn)與委托檢驗　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第一節(jié)　原　則　　第二百七十八條　為確保委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量和委托檢驗的準確性和可靠性，委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責(zé)任、委托生產(chǎn)或委托檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項?！　〉诙倨呤艞l