【正文】 劑添加到產(chǎn)品當(dāng)中用以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的物質(zhì)，對(duì)于幾乎每種產(chǎn)品來說都是必不可少的。這樣的物質(zhì)包括增溶劑、抗氧劑、螯合劑、緩沖劑、tonicity contributor、抗菌劑、殺菌劑、水解抑制劑、消沫劑和許多其他的有專門用途的物質(zhì)。同時(shí)，這些組分必須不能對(duì)產(chǎn)品有不利影響。一般來說，添加劑必須在病人的給藥量范圍內(nèi)是無毒的。它們不應(yīng)該干擾（產(chǎn)品的）治療效果，也不能干擾有效活性化合物的測(cè)定。在產(chǎn)品的整個(gè)有效期內(nèi)，需要它們時(shí)，它們必須存在并且有效。因此，對(duì)這些物質(zhì)必須非常小心地進(jìn)行挑選，而且對(duì)它們對(duì)整個(gè)配方的影響也必須進(jìn)行評(píng)估。一篇關(guān)于用在非腸道用產(chǎn)品中的賦形劑和調(diào)節(jié)這些產(chǎn)品pH的方法的綜述，最近已經(jīng)出版，更多的詳細(xì)信息可參閱之。配方非腸道用產(chǎn)品的配方涉及一個(gè)或者更多組成部分間的結(jié)合，這些組成部分（各自）都含有一種用以提高產(chǎn)品方便性、可接受性或者療效的有效成分。（人們）很少愿意把藥物僅僅以一種無菌的、干燥的粉末（的形式）配售，除非（把它做成）穩(wěn)定的液體制劑的配方是行不通的。另一方面，治療劑（藥物的有效成分）是具有它所屬化合物種類的物理和化學(xué)反應(yīng)特性的一種化合物。因此對(duì)每一個(gè)兩種或更多組成部分間的結(jié)合都必須有一個(gè)仔細(xì)的評(píng)估，弄清楚會(huì)不會(huì)有不良反應(yīng)發(fā)生。如果有，則須找到改進(jìn)配方的方法以使反應(yīng)消除或者降低到最小。因此，無菌產(chǎn)品的配方是對(duì)負(fù)責(zé)人員知識(shí)和獨(dú)創(chuàng)性的一個(gè)挑戰(zhàn)。配方設(shè)計(jì)師可得到的關(guān)于治療劑（藥物的有效成分）物理和化學(xué)性質(zhì)的信息量通常是很少的，尤其當(dāng)治療劑是一種新的化合物時(shí)。關(guān)于（治療劑）基本性質(zhì)的信息，包括分子量、溶解度、純度、依數(shù)性和化學(xué)反應(yīng)性，必須在一種好的組建配方的方法可以開始之前得到。配方的改善是一個(gè)連續(xù)不斷的過程，因?yàn)樗幬锘蛘w配方的一些重要性質(zhì)只有在貯存或者使用了很長(zhǎng)時(shí)間之后才可能會(huì)變得明顯。然而，由于美國食品及藥物管理局大量的測(cè)試要求文件，（使得）只有那些杰出的配方才能繼續(xù)發(fā)展成為上市產(chǎn)品。生產(chǎn)生產(chǎn)過程包括從配方的各個(gè)組成部分的積聚和結(jié)合到產(chǎn)品封裝入用于分售的單個(gè)包裝內(nèi)的所有步驟。和這些過程有緊密聯(lián)系的是搬運(yùn)人員和執(zhí)行這些步驟的設(shè)備。計(jì)劃出來的最理想的過程也會(huì)因?yàn)闆]有正確態(tài)度或沒有接受正確培訓(xùn)的人員或者不能提供一個(gè)有效的控制環(huán)境的設(shè)備而變得無效。為了增加成功的生產(chǎn)操作的保證，所有的過程步驟在證明是有效的之后都要仔細(xì)地歸納成書面材料，這些書面的過程步驟經(jīng)常被稱為標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）。這些規(guī)程是不允許進(jìn)行臨時(shí)改動(dòng)的。任何改動(dòng)都必須經(jīng)過和原有的書面規(guī)程一樣的證明步驟的證明。而且，還需要做大量的記錄，以便在生產(chǎn)過程的最后用來保證：所有的步驟都是按照規(guī)定執(zhí)行的。這是美國食品及藥物管理局藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中所強(qiáng)調(diào)的一個(gè)方面。這些中間控制對(duì)于保證產(chǎn)品的質(zhì)量來說是必要的，因?yàn)檫@些保證甚至比產(chǎn)品發(fā)行測(cè)試的控制還重要。一件優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)，是車間里在開發(fā)、執(zhí)行和確認(rèn)有效標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中的那些品質(zhì)保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員不懈而專注的努力的結(jié)果。第二十四單元 催化抗體：新一代生物催化劑“酶如何作用”的一個(gè)最有說服力的理論就是：相對(duì)于反應(yīng)物和產(chǎn)物的基態(tài)的能量，它們可以降低反應(yīng)的過渡態(tài)的自由能。這一概念被用來描述催化抗體作為酶的潛在能力。可以通過抗體的方式合成酶也許是可能的：一種方法是將抗體制備到半抗原基團(tuán)上，這類似于一個(gè)給定反應(yīng)的過渡態(tài)。半抗原是能夠攜帶可刺激產(chǎn)生抗體的小分子化學(xué)半抗原基團(tuán)的大分子。?1986年，位于加利福尼亞的兩個(gè)研究小組率先報(bào)道了制備出具有酶類似活性的抗體，即為人熟知的能催化水解酯和碳酸酯的異酶。盡管這種征求抗體的過渡態(tài)類似物的程序是第一個(gè)成功產(chǎn)生催化抗體的方法，但它仍有一些局限性。首先，這種方法制造的異酶的反應(yīng)速度的增強(qiáng)率僅限于103?~104倍。其次，它要求必須詳細(xì)清楚地理解反應(yīng)的過渡態(tài)。再次，適當(dāng)合成穩(wěn)定的過渡態(tài)類似物必須是可行的。因此，科學(xué)家們嘗試其他方法，以搜尋更有效的催化抗體。?氨基酸殘基既可以共價(jià)鍵價(jià)參與酶催化，例如在酶的活性位點(diǎn)提供親核的和一般酸堿催化作用；也通過庫侖相互作用或通過螺旋—偶極子效應(yīng)，以靜電價(jià)作用參與酶催化。電荷互補(bǔ)作用也有助于免疫球蛋白所顯示的精妙的結(jié)合特異性。因此，最新的一項(xiàng)半抗原設(shè)計(jì)的策略是，采用這種靜電互補(bǔ)作用將半抗原發(fā)展成催化抗體。這種做法被稱為“誘導(dǎo)－轉(zhuǎn)換”策略。?采用這種方法產(chǎn)生的一種抗體可以催化酮類的?－消除(反應(yīng))。另一個(gè)酶催化反應(yīng)的組成部分是的反應(yīng)物排序到高能量的構(gòu)象。這種催化特別是涉及到單分子過程中的熵控制，并體現(xiàn)在酶的分支酸變位酶中。?正如酶可通過獲取輔助因素來擴(kuò)大其催化能力，現(xiàn)在抗體也可進(jìn)行化學(xué)修飾，以增加20個(gè)天然氨基酸的功能。兩種方法已用于在抗體結(jié)合位點(diǎn)直接引入催化性官能團(tuán)：化學(xué)修飾法和位點(diǎn)特異性突變法?；瘜W(xué)修飾法 抗體已被插入天然或合成的催化劑到其結(jié)合位點(diǎn)，在抗體的領(lǐng)域里半抗原抗體被結(jié)合。這些催化劑包括過渡金屬配合物、輔助因素、堿或親核試劑。親核試劑通過在現(xiàn)有側(cè)鏈上的選擇性化學(xué)修飾被插入到抗體的結(jié)合位點(diǎn)。位點(diǎn)特異性突變法 一旦重要的結(jié)合位點(diǎn)的殘基已利用X射線晶體學(xué)方法準(zhǔn)確找到，它們就可以被其他氨基酸所取代并比較催化效率和結(jié)合的親和力。這種方法已用于在結(jié)構(gòu)明確的膽堿脂酶的活性位點(diǎn)上進(jìn)行修飾。該酶可水解膽堿的2,4二硝基苯酯。鑒于生物催化的巨大利益，這并不奇怪，在工業(yè)中已經(jīng)快速見證（或發(fā)現(xiàn)）了具有“可調(diào)變的”催化活性的蛋白質(zhì)在相關(guān)的化學(xué)工業(yè)和制藥領(lǐng)域的（應(yīng)用）潛力。自1980年代中期出現(xiàn)催化抗體，催化抗體已可以催化70多個(gè)不同的化學(xué)反應(yīng)。這些反應(yīng)從酯或碳酸酯的水解反應(yīng)到碳碳鍵形成反應(yīng)，以及雙分子酰胺形成反應(yīng)；所以，其應(yīng)用于一般有機(jī)合成化學(xué)似乎是非常有前途的。對(duì)有機(jī)化學(xué)家而言，催化抗體比酶有很多優(yōu)勢(shì)。酶在合成中有很大的局限性。首先，他們只能對(duì)類似于‘天然’底物的化合物起作用，然后相當(dāng)?shù)偷挠H合性。其次，有許多化學(xué)反應(yīng)并沒有已知的酶催化劑。在這兩種情況下，對(duì)合成化學(xué)家而言，異酶更有用，因?yàn)樗鼈兪恰翱删幊袒摹??？杀划惷复呋姆磻?yīng)范圍看起來很有限；只有對(duì)那些給定的反應(yīng)過渡態(tài)足夠了解而且可以合成出適當(dāng)穩(wěn)定的反應(yīng)過渡態(tài)類似物的有限的反應(yīng)。也許這方面迄今最好的例子就是制造“Diels－Alderase”催化抗體。Diels－Alder反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中最有用的碳碳鍵成形過程之一，其中并沒有任何已知的酶催化劑。因此，用異酶加快這一反應(yīng)在催化抗體領(lǐng)域是具有重要里程碑意義的，并在化學(xué)合成中具有相當(dāng)?shù)臐摿?。催化抗體的另一種用途是在手性合成。異酶已經(jīng)顯示可從內(nèi)消旋底物中制造同手性的產(chǎn)品，它們也可以利用對(duì)映體特異性脂酶的活性來拆分醇類消旋體混合物。雖然大多數(shù)異酶催化反應(yīng)已進(jìn)行小規(guī)模實(shí)驗(yàn)；但最新的一篇文獻(xiàn)表明，對(duì)映選擇性反應(yīng)可以在克級(jí)規(guī)模下完成，例如對(duì)映選擇性水解2芐基(或苯亞甲基)環(huán)戊烯基甲醚生成相應(yīng)的(S)()2芐基環(huán)戊酮。似乎只需再進(jìn)一步努力就可以把異酶應(yīng)用到生物反應(yīng)器中進(jìn)行公斤規(guī)模的生產(chǎn)。很顯然，盡管時(shí)間很短，催化抗體的應(yīng)用已發(fā)展很快，它在有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)中的應(yīng)用已迫在眉睫(即將到來)。異酶已顯示出具有酶樣和非酶樣的特點(diǎn)(與酶的相似性和相異性)，它們有能力使我們感到驚訝。從迄今為止的跡象來看，可以說，催化抗體雖然它們可能還不能優(yōu)化已知的反應(yīng)，但它們能可以創(chuàng)造新的反應(yīng)。而這只是目前在創(chuàng)造這些新型生物催化劑的興趣中許多方面（或理由）