【正文】 劑添加到產(chǎn)品當中用以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的物質(zhì)，對于幾乎每種產(chǎn)品來說都是必不可少的。這樣的物質(zhì)包括增溶劑、抗氧劑、螯合劑、緩沖劑、tonicity contributor、抗菌劑、殺菌劑、水解抑制劑、消沫劑和許多其他的有專門用途的物質(zhì)。同時，這些組分必須不能對產(chǎn)品有不利影響。一般來說，添加劑必須在病人的給藥量范圍內(nèi)是無毒的。它們不應該干擾（產(chǎn)品的）治療效果，也不能干擾有效活性化合物的測定。在產(chǎn)品的整個有效期內(nèi)，需要它們時，它們必須存在并且有效。因此，對這些物質(zhì)必須非常小心地進行挑選，而且對它們對整個配方的影響也必須進行評估。一篇關(guān)于用在非腸道用產(chǎn)品中的賦形劑和調(diào)節(jié)這些產(chǎn)品pH的方法的綜述，最近已經(jīng)出版，更多的詳細信息可參閱之。配方非腸道用產(chǎn)品的配方涉及一個或者更多組成部分間的結(jié)合，這些組成部分（各自）都含有一種用以提高產(chǎn)品方便性、可接受性或者療效的有效成分。（人們）很少愿意把藥物僅僅以一種無菌的、干燥的粉末（的形式）配售，除非（把它做成）穩(wěn)定的液體制劑的配方是行不通的。另一方面，治療劑（藥物的有效成分）是具有它所屬化合物種類的物理和化學反應特性的一種化合物。因此對每一個兩種或更多組成部分間的結(jié)合都必須有一個仔細的評估，弄清楚會不會有不良反應發(fā)生。如果有，則須找到改進配方的方法以使反應消除或者降低到最小。因此，無菌產(chǎn)品的配方是對負責人員知識和獨創(chuàng)性的一個挑戰(zhàn)。配方設計師可得到的關(guān)于治療劑（藥物的有效成分）物理和化學性質(zhì)的信息量通常是很少的，尤其當治療劑是一種新的化合物時。關(guān)于（治療劑）基本性質(zhì)的信息，包括分子量、溶解度、純度、依數(shù)性和化學反應性，必須在一種好的組建配方的方法可以開始之前得到。配方的改善是一個連續(xù)不斷的過程，因為藥物或整體配方的一些重要性質(zhì)只有在貯存或者使用了很長時間之后才可能會變得明顯。然而，由于美國食品及藥物管理局大量的測試要求文件，（使得）只有那些杰出的配方才能繼續(xù)發(fā)展成為上市產(chǎn)品。生產(chǎn)生產(chǎn)過程包括從配方的各個組成部分的積聚和結(jié)合到產(chǎn)品封裝入用于分售的單個包裝內(nèi)的所有步驟。和這些過程有緊密聯(lián)系的是搬運人員和執(zhí)行這些步驟的設備。計劃出來的最理想的過程也會因為沒有正確態(tài)度或沒有接受正確培訓的人員或者不能提供一個有效的控制環(huán)境的設備而變得無效。為了增加成功的生產(chǎn)操作的保證，所有的過程步驟在證明是有效的之后都要仔細地歸納成書面材料，這些書面的過程步驟經(jīng)常被稱為標準操作規(guī)程（SOPs）。這些規(guī)程是不允許進行臨時改動的。任何改動都必須經(jīng)過和原有的書面規(guī)程一樣的證明步驟的證明。而且，還需要做大量的記錄，以便在生產(chǎn)過程的最后用來保證：所有的步驟都是按照規(guī)定執(zhí)行的。這是美國食品及藥物管理局藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中所強調(diào)的一個方面。這些中間控制對于保證產(chǎn)品的質(zhì)量來說是必要的，因為這些保證甚至比產(chǎn)品發(fā)行測試的控制還重要。一件優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)，是車間里在開發(fā)、執(zhí)行和確認有效標準操作規(guī)程中的那些品質(zhì)保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員不懈而專注的努力的結(jié)果。第二十四單元 催化抗體：新一代生物催化劑“酶如何作用”的一個最有說服力的理論就是：相對于反應物和產(chǎn)物的基態(tài)的能量，它們可以降低反應的過渡態(tài)的自由能。這一概念被用來描述催化抗體作為酶的潛在能力。可以通過抗體的方式合成酶也許是可能的：一種方法是將抗體制備到半抗原基團上，這類似于一個給定反應的過渡態(tài)。半抗原是能夠攜帶可刺激產(chǎn)生抗體的小分子化學半抗原基團的大分子。?1986年，位于加利福尼亞的兩個研究小組率先報道了制備出具有酶類似活性的抗體，即為人熟知的能催化水解酯和碳酸酯的異酶。盡管這種征求抗體的過渡態(tài)類似物的程序是第一個成功產(chǎn)生催化抗體的方法，但它仍有一些局限性。首先，這種方法制造的異酶的反應速度的增強率僅限于103?~104倍。其次，它要求必須詳細清楚地理解反應的過渡態(tài)。再次，適當合成穩(wěn)定的過渡態(tài)類似物必須是可行的。因此，科學家們嘗試其他方法，以搜尋更有效的催化抗體。?氨基酸殘基既可以共價鍵價參與酶催化，例如在酶的活性位點提供親核的和一般酸堿催化作用；也通過庫侖相互作用或通過螺旋—偶極子效應，以靜電價作用參與酶催化。電荷互補作用也有助于免疫球蛋白所顯示的精妙的結(jié)合特異性。因此，最新的一項半抗原設計的策略是，采用這種靜電互補作用將半抗原發(fā)展成催化抗體。這種做法被稱為“誘導－轉(zhuǎn)換”策略。?采用這種方法產(chǎn)生的一種抗體可以催化酮類的?－消除(反應)。另一個酶催化反應的組成部分是的反應物排序到高能量的構(gòu)象。這種催化特別是涉及到單分子過程中的熵控制，并體現(xiàn)在酶的分支酸變位酶中。?正如酶可通過獲取輔助因素來擴大其催化能力，現(xiàn)在抗體也可進行化學修飾，以增加20個天然氨基酸的功能。兩種方法已用于在抗體結(jié)合位點直接引入催化性官能團：化學修飾法和位點特異性突變法?；瘜W修飾法 抗體已被插入天然或合成的催化劑到其結(jié)合位點，在抗體的領域里半抗原抗體被結(jié)合。這些催化劑包括過渡金屬配合物、輔助因素、堿或親核試劑。親核試劑通過在現(xiàn)有側(cè)鏈上的選擇性化學修飾被插入到抗體的結(jié)合位點。位點特異性突變法 一旦重要的結(jié)合位點的殘基已利用X射線晶體學方法準確找到，它們就可以被其他氨基酸所取代并比較催化效率和結(jié)合的親和力。這種方法已用于在結(jié)構(gòu)明確的膽堿脂酶的活性位點上進行修飾。該酶可水解膽堿的2,4二硝基苯酯。鑒于生物催化的巨大利益，這并不奇怪，在工業(yè)中已經(jīng)快速見證（或發(fā)現(xiàn)）了具有“可調(diào)變的”催化活性的蛋白質(zhì)在相關(guān)的化學工業(yè)和制藥領域的（應用）潛力。自1980年代中期出現(xiàn)催化抗體，催化抗體已可以催化70多個不同的化學反應。這些反應從酯或碳酸酯的水解反應到碳碳鍵形成反應，以及雙分子酰胺形成反應；所以，其應用于一般有機合成化學似乎是非常有前途的。對有機化學家而言，催化抗體比酶有很多優(yōu)勢。酶在合成中有很大的局限性。首先，他們只能對類似于‘天然’底物的化合物起作用，然后相當?shù)偷挠H合性。其次，有許多化學反應并沒有已知的酶催化劑。在這兩種情況下，對合成化學家而言，異酶更有用，因為它們是“可編程化的”?？杀划惷复呋姆磻秶雌饋砗苡邢蓿恢挥袑δ切┙o定的反應過渡態(tài)足夠了解而且可以合成出適當穩(wěn)定的反應過渡態(tài)類似物的有限的反應。也許這方面迄今最好的例子就是制造“Diels－Alderase”催化抗體。Diels－Alder反應是有機化學中最有用的碳碳鍵成形過程之一，其中并沒有任何已知的酶催化劑。因此，用異酶加快這一反應在催化抗體領域是具有重要里程碑意義的，并在化學合成中具有相當?shù)臐摿?。催化抗體的另一種用途是在手性合成。異酶已經(jīng)顯示可從內(nèi)消旋底物中制造同手性的產(chǎn)品，它們也可以利用對映體特異性脂酶的活性來拆分醇類消旋體混合物。雖然大多數(shù)異酶催化反應已進行小規(guī)模實驗；但最新的一篇文獻表明，對映選擇性反應可以在克級規(guī)模下完成，例如對映選擇性水解2芐基(或苯亞甲基)環(huán)戊烯基甲醚生成相應的(S)()2芐基環(huán)戊酮。似乎只需再進一步努力就可以把異酶應用到生物反應器中進行公斤規(guī)模的生產(chǎn)。很顯然，盡管時間很短，催化抗體的應用已發(fā)展很快，它在有機化學和藥學中的應用已迫在眉睫(即將到來)。異酶已顯示出具有酶樣和非酶樣的特點(與酶的相似性和相異性)，它們有能力使我們感到驚訝。從迄今為止的跡象來看，可以說，催化抗體雖然它們可能還不能優(yōu)化已知的反應，但它們能可以創(chuàng)造新的反應。而這只是目前在創(chuàng)造這些新型生物催化劑的興趣中許多方面（或理由）