凝血與抗凝血平衡紊亂試題-資料下載頁(yè)
2025-03-24 12:12本頁(yè)面
【正文】 的激活可產(chǎn)生大量纖溶酶。纖溶酶是活性較強(qiáng)的蛋白酶，除可使纖維蛋白降解外，尚可水解凝血因子如：FⅤ、FⅧ、凝血酶、FⅫ等，從而導(dǎo)致出血。（3）FDP的形成：纖溶酶產(chǎn)生后，可水解纖維蛋白原（Fbg）及纖維蛋白（Fbn）。產(chǎn)生纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FgDP或FDP）這些片段中，X,Y,D片段均可妨礙纖維蛋白單體聚合。Y,E片段有抗凝血酶作用。此外，多數(shù)碎片可與血小板膜結(jié)合，降低血小板的粘附、聚集、釋放等功能。這些均使患者出血傾向進(jìn)一步加重。4. 產(chǎn)生APC抵抗的原因和機(jī)制主要為： （1）抗磷脂綜合征：抗磷脂綜合征是一種自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗體，APA可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性及使蛋白S減少等作用，因而產(chǎn)生APC抵抗。（2）FV基因突變產(chǎn)生的APC抵抗：現(xiàn)認(rèn)為，APC滅活FVa的機(jī)制是：APC與FVa輕鏈結(jié)合，分解FVa重鏈的5030679三個(gè)位點(diǎn)上的精氨酸（Arg），而使其滅活。同時(shí)，被APC分解的FVa作為一種輔助因子也參與APC對(duì)FⅧa的分解。因此，F(xiàn)V具有凝血作用的同時(shí)，由于促進(jìn)了APC分解FⅧa也發(fā)揮著抗凝作用。當(dāng)FV基因核苷酸序列第1691位上的鳥嘌呤（G）變?yōu)橄汆堰剩ˋ）（G1691A）時(shí)，則所編碼的蛋白質(zhì)506位上的精氨酸被置換為谷氨酰胺，這一變化不僅使FVa對(duì)APC的分解產(chǎn)生抵抗，也同時(shí)使FⅧa對(duì)APC的分解產(chǎn)生抵抗。同樣FV分子306位上的精氨酸被蘇氨酸（Thr）置換（Arg306Thr）也可產(chǎn)生APC抵抗。APC抵抗可使抗凝活性明顯降低，而FVa、FⅧa的促凝活性明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致血栓形成傾向。此外，因?yàn)榈鞍譙作為APC的輔酶，可促進(jìn)APC清除凝血酶原激活物中的FⅩa，發(fā)揮抗凝作用。蛋白S缺乏也可產(chǎn)生APC抵抗；而抗PC抗體當(dāng)然也可產(chǎn)生APC抵抗。5．TAFI抑制纖溶的機(jī)制: TAFI抑制纖溶的機(jī)制目前認(rèn)為，凝血發(fā)生后，纖維蛋白原變成纖維蛋白。部分被降解的纖維蛋白分子中C末端賴氨酸殘基可以和纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，同時(shí)并與tPA結(jié)合為tPA 纖維蛋白纖溶酶原復(fù)合物，其中tPA分解纖溶酶原產(chǎn)生纖溶酶。與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶可不被α2巨球蛋白等滅活；另一方面產(chǎn)生的纖溶酶可再降解纖維蛋白使其產(chǎn)生新的C末端賴氨酸殘基，形成更多的tPA 纖維蛋白纖溶酶原復(fù)合物，使纖溶酶的產(chǎn)生進(jìn)一步增多，形成正反饋。而激活的TAFI可降解纖維蛋白的C末端賴氨酸殘基，從而使tPA 纖維蛋白纖溶酶原復(fù)合物形成減少，限制了纖溶酶的產(chǎn)生。雖然血漿中凝血酶可激活TAFI，但效率較低，而如果凝血酶與TM、TAFI結(jié)合為凝血酶TMTAFI復(fù)合物則可使凝血酶對(duì)TAFI的激活作用增加1250倍。這一結(jié)果提示：激活TAFI的是凝血酶TM復(fù)合物；而且 TAFI的活化主要發(fā)生在纖維蛋白凝塊內(nèi)或表面。因此，有望應(yīng)用TAFI的抑制物，如羧肽酶抑制物（CPI）治療血栓病時(shí)，即可提高溶栓效果，又不會(huì)引起出血傾向。為臨床治療血栓性疾病提供新途徑。6. 組織因子途經(jīng)抑制物是由276個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的糖蛋白。是十分重要的FVIIa抑制物。血漿中有游離型和與脂蛋白結(jié)合的TFPI，一般認(rèn)為體內(nèi)起抗凝作用的是游離型TFPI。TFPI主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。肝素刺激可使血漿中TFPI明顯增多，這可能是肝素刺激后，原與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素或葡氨聚糖結(jié)合的TFPI釋放入血所致。TFPI的抗凝作用通過(guò)二步完成。首先是TFPI的K2區(qū)（第二個(gè)Kunitz區(qū)）的精氨酸殘基與FXa結(jié)合成FXaTFPI復(fù)合物，并抑制FXa的活性；然后FVIIaTF中VIIa再與復(fù)合物中TFPI的K1區(qū)的絲氨酸殘基結(jié)合為FXaTFPIFVIIaTF四合體，從而使VIIaTF失去活性。7. TMPC系統(tǒng)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要抗凝機(jī)制之一。血栓調(diào)節(jié)蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞膜上凝血酶受體之一?？膳c凝血酶可逆性結(jié)合。結(jié)合后的凝血酶其促凝血活性，如激活血小板的能力、促進(jìn)纖維蛋白形成的能力及激活FⅤ、FⅧ的能力等均明顯降低或喪失，卻大大加強(qiáng)了其激活蛋白C的作用。在肝臟合成的，以酶原形式存在于血液中的蛋白C可被凝血酶特定地從其高分子鏈的N未端將其分解成為一個(gè)由12個(gè)氨基酸組成的活性多肽，即激活的蛋白C（APC）。APC可水解FⅤa、FⅧa，使其滅活。既阻礙了由FⅧa和FIXa組成的FX因子激活物；也阻礙了由FⅤa和FⅩa組成的凝血酶原激活物的形成。此外APC還有限制FⅩa與血小板的結(jié)合；使纖溶酶原激活物抑制物滅活；使纖溶酶原激活物釋放等抗凝作用。APC的這一作用可被另一存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板膜上的蛋白質(zhì)－蛋白S的協(xié)同。蛋白S可促進(jìn)APC清除凝血酶原激活物中的Ⅹa因子等。目前認(rèn)為，蛋白S是作為APC的輔酶而起作用的。因此，TM是使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制因子，而這一作用主要是通過(guò)激活蛋白C來(lái)實(shí)現(xiàn)的。9 /
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