【正文】 梨醇酯 80（靜脈胺碘酮的助溶劑）所致 靜脈胺碘酮肝毒性的可能機制 胺碘酮的線粒體毒性導致嚴重肝損害 助溶劑聚山梨醇酯 80（吐溫 80）致肝損害 免疫機制 心功能降低， 肝臟的灌注不足 肝臟內(nèi)的藥物濃度增高 胺碘酮的不良反應 甲狀腺 甲狀腺功能異常較常見 若僅有化驗異常，如 T4，反 T3和 TSH輕度升高， T3水平輕度降低而無臨床表現(xiàn)的患者，可加強監(jiān)測而不需要特殊處理 甲狀腺功能低下的發(fā)生可能比較隱匿，其癥狀和體征易被誤診為其他原因所致，如心動過緩常歸因于胺碘酮本身或其他藥物 胺碘酮的不良反應 甲狀腺 在隨訪中監(jiān)測 TSH很重要， T3降低， TSH升高 5?IU/ml，應考慮為甲狀腺功能低下（甲減）； T3升高， TSH下降 ?IU/ml ，應考慮為甲狀腺功能亢進（甲亢） ,但不同的化驗室采用不同的免疫化學發(fā)光設備，會有不同的結果。 甲減用左旋甲狀腺素易于治療 ,使 TSH正常化。 甲亢可加重房顫或出現(xiàn)室性快速性心律失常，故應停用胺碘酮。 胺碘酮所致甲狀腺功能亢進一般是甲狀腺炎，所以糖皮質激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作為間歇治療措施。如果無法停用胺碘酮，可以考慮甲狀腺次全切除術，以逆轉甲狀腺功能亢進。 胺碘酮與甲狀腺功能 在最初的 3個月 常會出現(xiàn) TSH升高 ， 游離 T總 T4增高，輕度游離 T3減少，并不意味著甲功異常。不建議 3月內(nèi)檢查甲功 3個月后，達到新的平衡， TSH重新恢復正常，可以作為評 甲功的指標，但是 T4將保持正常高值或升高， T3維持正常低值 在治療早期出現(xiàn)抗 甲狀腺抗體 是出現(xiàn)甲功異常的危險因素 長期服藥者甲狀腺毒性 10％，甲減比甲亢多 2－ 4倍 甲亢在貧碘區(qū)域較多 (%)，甲減在富碘區(qū)域較多（ 22%） 有癥狀應停藥 若無法停藥，可在治療甲狀腺疾病的同時繼續(xù)用藥 胺碘酮與甲狀腺功能 機理 : 胺碘酮 200mg/d，有機碘 75mg/d(正常 ) T4 T3 反 T3 T4 增加 ++ 反 T3 增加 +++ T3 減低 + TSH 增加 + 胺碘酮 口服胺碘酮影響甲狀腺生理，是胺碘酮治療的正常甲功反應， 3月后多恢復正常 Singh BN, Nademanee K. Am Heart J. 1983。106(4 Pt 2):85769 胺碘酮對甲狀腺急性期作用（ ≤ 3月） Iervasi et al. GJ Clin Endocrinol Metab. 1997。82:275–280. Norman MF et al. J Clin Invest. 1989。83:306–313. Franklyn JA et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1985。22:257–264 一項連續(xù)應用靜脈胺碘酮 10天的研究表明 TSH是第一個出現(xiàn)變化的激素 ， 24h、 48h時分別較基礎值升高了 39% 和 65% 第 10天時， TSH為基線時 T4升高峰值為藥后第五天 同時 rT3也從第一天開始升高 T3降低，第 10天時降至基線的 19％ 胺碘酮對甲狀腺急性期作用（ 3月） J Clin Endocrinol Metab. 1981。53:997–1001. J Clin Endocrinol Metab. 1982。55:1058 –1065. J Intern 。233:435– 443. J Clin Endocrinol Metab. 1986。62:563–568. 治療 3月后 TSH恢復穩(wěn)定，回到正常范圍 ——T4生成增加 ——甲狀腺內(nèi)碘儲備增加， WolffChaikoff效應 ↓，克服了T3生成阻礙 總 T游離 T rT3 維持在正常上限或輕度升高 T3 維持在正常低限 盡管總 T游離 T4升高，但主要作用于靶器官的 T3水平正常，仍可認為甲狀腺功能正常 胺碘酮對甲狀腺的慢性作用機制 (1) 降低細胞內(nèi) T3水平 —— 抑制 T T4進入細胞 ——抑制 T4轉成 T3 —— 抑制 T3與核糖體結合 (2) T3參與膜鉀通道的基因表達 (如 Ikur 即 ) (3) 胺碘酮干擾了鉀通道的功能 Kamiya k etal. Circulation 1995:92:373 甲狀腺功能減退的預防和處理 開始應用前測定 TSH, FT4, FT3, TPOAb TSH正常每36月重復一次 TSH IU/L, FT4↑, 治療時間3月， 觀察 TSH IU/L, FT4正?；蛏?, 治療時間 6月－亞臨床甲減 TSH, FT4減低－臨床型甲減 如有癥狀或懷孕 :甲狀腺素治療 如無癥狀： 3月后復查 TSH 甲狀腺素治療 Basaria. Am J Med 2022: 706 甲狀腺功能亢進的預防和處理 Amiodaroneinduced thyrotoxicosis, AIT 1型： 伴有基礎或潛在甲狀腺疾?。?Graves病 ,彌漫性毒性甲狀腺腫），大量的碘使甲狀腺素合成和釋放增加； 2型： 不伴有基礎甲狀腺疾病，由藥物引起的損毀性甲狀腺炎（destructive thyroiditis），濾泡性上皮破壞，已合成的甲狀腺素釋放。 臨床表現(xiàn) ：男性多見，多通過化驗發(fā)現(xiàn)，較少見到甲亢性眼征。原因不明體重下降、近端肌病、心律失常加重、怕熱是高度懷疑甲亢的線索。 Type 1可有甲狀腺增大和結節(jié)，而 Type 2甲狀腺大小正常 甲狀腺功能亢進的預防和處理 TSH正常每36月重復一次 TSH IU/L, FT4和 FT3正?；騼H輕度升高， 24周復查 甲狀腺超聲和多普勒檢查 如有可能停用胺碘酮 TSH IU/L, FT4升高 , FT3水平升高或比治療前升高 50% 1型甲亢，抗甲狀腺藥物，必要時加高氯酸鹽 2型甲亢，開始強的松治療 Basaria. Am J Med 2022: 706 開始應用前測定 TSH, FT4, FT3, TPOAb 胺碘酮的不良反應 胺碘酮的其他副作用 皮膚藍灰色改變 神經(jīng)系統(tǒng)異常有小腦性共濟失調(diào)、感覺異常 (未梢神經(jīng)炎 )、睡眠障礙，偶爾有記憶力下降。 裂隙燈檢查可見角膜沉著，但僅反映藥物吸收。光暈也很常見，一般不影響視力 靜脈使用胺碘酮的主要副作用是低血壓和心動過緩。少數(shù)患者可出現(xiàn)明顯的肝功能異常，需要停藥并給與保肝治療。靜脈推注可誘發(fā)靜脈炎 胺碘酮的不良反應 胺碘酮與 ICD（新） 胺碘酮不改變起搏閾值，但與 ICD有明顯的相互作用 胺碘酮可使室速的心率減慢至 ICD診斷的頻率閾值以下，長期應用還可以提高除顫閾值 已經(jīng)植入 ICD的患者服用胺碘酮時，完成負荷量之后應進行必要的檢查，明確有無胺碘酮的不良影響，并及時調(diào)整 ICD的參數(shù) 適應植入 ICD患者逐漸增多的形勢 隨 訪 隨訪 內(nèi)容比原指南充實 增加了靜脈和口服治療的不同的隨訪內(nèi)容 充實了觀察病情，體格檢查的內(nèi)容，將實驗室檢查分為常規(guī)實驗室檢查和非常規(guī)實驗室檢查 增加了轉給?？漆t(yī)生的內(nèi)容 隨 訪 靜脈使用的隨訪（新） 注意觀察療效和可能出現(xiàn)的副作用 做好詳細的使用記錄，內(nèi)容包括當日靜脈劑量、口服劑量、當日總劑量、累計劑量、血壓、心率、心電圖的重要指標以及一些重要的病情和實驗室檢查資料 定期進行各種化驗檢查， 特別注意復查肝功能 原指南中部分內(nèi)容僅見于室性心律失常急診治療，現(xiàn)集中介紹。鑒于近年來靜脈使用肝功能異常的報道增加，故強調(diào)了復查肝功能 隨 訪 長期隨訪的原則 對于服用胺碘酮的患者應進行合理的長期隨訪，進行風險效益比的評價 注意發(fā)現(xiàn)和預防嚴重副作用，出現(xiàn)副作用后要積極處理并加強隨訪 藥物的副作用有一定程度的劑量相關性，且隨用藥時間的延長而增加 由于胺碘酮清除很慢，長期口服胺碘酮后若出現(xiàn)副作用，消失的時間也比較長 服藥第一年應 3個月隨訪一次 ,評價心律失常的控制是否穩(wěn)定、有無副作用發(fā)生 ,此后每 6個月就診一次 隨 訪 長期隨訪 觀察病情： 有無乏力、原因不明的咳嗽或呼吸困難、心悸、暈厥、視覺變化、皮膚、體重變化、感覺異常或無力。 要詢問用藥后的改變，特別是加用其他抗心律失常藥、華法林、 β －受體阻斷劑和地高辛時注意藥物相互作用(表 2)。 注意是否新植入起搏器、 ICD等。 胺碘酮與其他藥物的相互作用 藥物 相互作用 地高辛 增加藥物濃度，加重對竇房結和房室結的抑制作用以及對消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用 華法林 增加藥物濃度和效應 奎尼丁、普魯卡因胺、雙異丙比胺 增加藥物濃度、效應以及尖端扭轉性室速的發(fā)生率 地爾硫卓、維拉帕米 心動過緩、房室阻滯 β－阻滯劑 心動過緩、房室阻滯 氟卡胺 藥物濃度增加，效應增強 苯妥英 藥物濃度增加，效應增強 麻醉藥物 低血壓和心動過緩 環(huán)孢菌素 藥物濃度增加，效應增強 隨 訪 長期隨訪 體格檢查： 記錄生命體征、皮膚顏色及其變化、脈搏節(jié)律性、甲狀腺有無腫大、肺羅音、肺動脈高壓和左心功能不全的體征、肝臟大小、有無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) (震顫、書寫困難或異常步態(tài) ) 如有視覺變化，應請眼科醫(yī)生進行包括裂隙燈在內(nèi)的全面檢查 隨 訪 長期隨訪 常規(guī)實驗室檢查： 用藥前要進行基線檢查，并在以后的隨訪中定期復查 基本的實驗室檢查包括血清電解質、肝功能、甲狀腺功能，必要時肺功能檢查 隨訪內(nèi)容應包括心電圖，至少每半年拍一次胸片，查一次甲狀腺功能和肝功能 隨 訪 長期隨訪 非常規(guī)的實驗室檢查： 如果出現(xiàn)提示某一器官系統(tǒng)毒性作用的癥狀 ,應當進行相關的實驗室檢查 發(fā)生新的心律失常時 ,進行遠程心電圖或 Holter監(jiān)測 如果臨床情況有變化 ,需測試 ICD或起搏器的閾值有無變化 服用胺碘酮的患者出現(xiàn)如腹瀉，嘔吐，大量利尿，飲食減少等情況應及時檢查電解質，以免發(fā)生低血鉀促發(fā)尖端扭轉性室速 隨 訪 長期隨訪 轉診給專科醫(yī)生： 在心律失常得以穩(wěn)定控制之前 ,可能需要?？漆t(yī)生進行監(jiān)護和電生理檢查、行消融治療、置入 ICD或起搏器、進行程控等 如果經(jīng)治醫(yī)生掌握胺碘酮的用量、副作用和隨訪的專門知識 ,并不一定需要心律失常?？漆t(yī)生隨訪 隨訪中將患者轉診給心律失常?？漆t(yī)生的主要的指征是心律失常惡化，其次是出現(xiàn)胺碘酮的毒性作用、需要調(diào)整劑量或停藥 結 語 胺碘酮治療反應個體差異甚大。本指南的編寫根據(jù)國內(nèi)外有關臨床應用指南、循證資料、臨床報告和薈萃分析，提出了不同心律失常中應如何使用胺碘酮。在臨床實踐中提倡既有證可循，又個體化地治療患者。 謝謝！