【正文】 張 “ 用進廢退 ”和“ 獲得性遺傳 ”。 拉馬克學(xué)說 ? 用長頸鹿做比喻 ,長頸鹿的祖先是矮的 ,因為要吃高的樹葉 ,就拼命 長 39。脖子 ,結(jié)果脖子長了 ,遺傳給下一代。深海的魚類 ,因為看不到光 ,眼睛退化 ,也遺傳給下一代 .這個學(xué)說有一致命破綻 ,雖然身體改變了 ,但基因沒有改變 ,長再高也不會遺傳給下一代 拉馬克學(xué)說 拉馬克學(xué)說 物種是可變的，物種是由變異的個體組成的群體 在自然界的生物中存在著由簡單到復(fù)雜的一系列等級（階梯），生物本身存在著一種內(nèi)在的“意志力量”驅(qū)動著生物由低的等級向較高的等級發(fā)展變化 生物對環(huán)境有巨大的適應(yīng)能力；環(huán)境的變化會引起生物的變化，生物會由此改進其適應(yīng)；環(huán)境的多樣化是生物多化的根本原因 環(huán)境的改變會引起動物習(xí)性的改變，習(xí)性的改變會使某些器官經(jīng)常使用而得到發(fā)展，另一些器官不使用而退化；在環(huán)境影響下所發(fā)生的定向變異，即后天獲得的性狀，能夠遺傳。如果環(huán)境朝一定的方向改變，由于器官的用進廢退和獲得性遺傳，微小的變異逐漸積累，終于使生物發(fā)生了進化 拉馬克學(xué)說的問題 關(guān) 于生物進化的原理和機制問題：拉馬克以用進廢退與獲得性的遺傳來解釋生物性狀產(chǎn)生的機制和進化的原理 關(guān)于進化的動力和方向問題：拉馬克認(rèn)為生物具有天生向上發(fā)展的傾向和內(nèi)在的愿望 , 是生物體內(nèi)要求完善化的沖動 , 是改進自己來適應(yīng)環(huán)境的努力 關(guān)于現(xiàn)存的低等生物的解釋問題：拉馬克依賴于自生論的觀點 , 認(rèn)為現(xiàn)存的各種低等生物都是經(jīng)常的由非生命的物質(zhì)在短期內(nèi)自然產(chǎn)生的 ? 達爾文： 認(rèn)為生物最初從非生物演化而來，現(xiàn)存的各種生物是從共同祖先通過變異、遺傳和自然選擇等演化而來。 達爾文進化論 ? 木村于年月在 《 自然 》 雜志上發(fā)表了 “ 分子水平上進化速率 ”一文。中心大意是根據(jù)當(dāng)時所累積的蛋白質(zhì)分子氨基酸序列的比較研究 , 發(fā)現(xiàn)在分子水平上所看到的大部分進化是對自然選擇既非有利也非不利的中立性突變 , 且由于隨機漂變使之在群體中固定 中性學(xué)說 中性學(xué)說的內(nèi)容 分子進化速度的一定性。不論表型進化快的物種或進化慢的物種活化石 , 就特定蛋白質(zhì)而言 , 只要其結(jié)構(gòu)與功能本質(zhì)上不變 , 以其氨基酸置換頻率所表示的分子進化速度就是一定的 功能上對生命生存制約性低的分子或一個分子中不那么重要的部分 , 較之對生命生存制約性高的分子或分子中重要的部分 , 其突變置換率高 進化過程中 , 對分子功能不損害或損害輕的突變置換較之損害嚴(yán)重的突變?nèi)菀装l(fā)生 具有新功能的墓因一般起源于基因重復(fù) 中立突變包括有害程度輕微的突變 ,分子進化中遺傳漂變對中立突變在群體中的固定發(fā)揮著重要作用 ? 分子水平上的進化主要是指進化是由中立突變與由隨機漂變導(dǎo)致的基因頻度的固定所造成 ,而表型水平上的進化則是適應(yīng)性進化 , 對此自然選擇是最合理的解釋。兩種學(xué)說兩種機制完全不同。如何在它們之間搭起橋來 , 使兩者統(tǒng)一起來是中立主義者必須回答的第一個大難題。 ? 木村本人最早提出的主要基因效果假說 , 認(rèn)為大部分堿基置換是中立的或近于中立的 ,而有很少數(shù)的突變對生物生存是有利的 , 從而導(dǎo)致產(chǎn)生適應(yīng)性進化 中性學(xué)說問題 不同的病人個體 藥效往往不盡相同，有時甚至?xí)a(chǎn)生 嚴(yán)重的毒副作用 相同的藥物 相同的劑量 當(dāng)前藥物使用中普遍存在的問題： 基因多態(tài)性和環(huán)境差異使你 “ 與眾不同 ” ? 人與人之間基因信息 99%以上都是相同的，但還存在著 細(xì)微的不同 。正是這種細(xì)微的基因差異決定你我之間相貌、血型、身高和性格的差異，以及藥物療效的差異，使您“ 與眾不同 ” 。 1%99%相同 差異決定 人體中藥物反應(yīng)過程 ? 人體內(nèi)的藥物反應(yīng)是有多種酶和蛋白參與的復(fù)雜過程。 ? 編碼這些酶和蛋白的相關(guān)基因中存在著大量的 單核苷酸多態(tài)性（ SNP） 位點，因此不同個體內(nèi)酶或蛋白的性質(zhì)存在差異。 ? 正是這些差異導(dǎo)致了不同個體間對藥物反應(yīng)的差異。 研發(fā)階段即確定藥物的目標(biāo)人群，對不同人群有針對性地研發(fā)藥物，降低制藥成本 對已臨床應(yīng)用的藥物， 實現(xiàn)“個體化用藥” 新藥研發(fā) 臨床用藥 藥物基因組學(xué)研究的意義 個體化 治療 ? 個體化 治療重在 ” 4R” ? 合適的藥物 ? 合適的劑量 ? 合適的時間 ? 合適的病人 ? 個體化治療不是隨意的治療，而是在生物標(biāo)志物的指導(dǎo)下進行有序的治療 存在于兩種基因內(nèi)的遺傳多態(tài)性對藥物反應(yīng)的潛在影響 圖例： ?WT/WT：野生型純合子 ?WT/V：野生 /突變型雜合子 ?V/V：突變型雜合子 藥物反應(yīng)的多基因控制（ 藥物代謝 和 藥物受體 基因） 藥物代謝表現(xiàn)型 受體表現(xiàn)型 療效 毒性（ %） 模式生物簡介 1,定義 ：生物學(xué)家通過對選定的生物物種進行科學(xué)研究，用于揭示某種具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象，此時，這種被選定的生物物種就是模式生物。 2,理論基礎(chǔ) ：把研究較多的一些低等生物作為模式生物進行比較分析 , 從其基因組中發(fā)現(xiàn)一些普遍規(guī)律或重要信息 , 來作為高等生物特別是人類基因組研究的基礎(chǔ)。 酵母 細(xì)胞周期和 DNA 修復(fù)的模式 線蟲 細(xì)胞分化發(fā)育的模式 果蠅 信號傳遞的模式 幾種經(jīng)典的模式生物 模式生物 基因組大小 噬菌體 Bacteriophage 5Kb到 5Mb 大腸桿菌 900個基因 釀酒酵母 Saccharomyces cerevisiae 15Mb,6000個基因 果蠅 Drosophila melanogaster 180Mb 秀麗線蟲 Caenorhabditis elegans 100Mb, 非洲爪蟾 Xenopus laevis 109bp 斑馬魚 zebra fish 109bp 小鼠 Mus musculus 3 109bp,超過 2萬個基因 擬南芥 Arabidopsis thaliana 125Mb 小鼠 是最為現(xiàn)實和重要的模式生物 飼養(yǎng)方便 遺傳學(xué)研究 可操作性強 研究結(jié)果 可推廣至人 環(huán)境影響小 易分析 自交耐受性好 容易構(gòu)建家系 “標(biāo)準(zhǔn)品 ? 實驗小鼠 ——“近交系 ? 小家鼠的培育 ? 同一近交系品系的任何個體，其基因背景完全一致，成為了 “ 標(biāo)準(zhǔn)品 ” 。 ? 近交系小家鼠是目前主要的實驗動物，每年有超過千萬的近交系小家鼠為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和生命科學(xué)研究犧牲。 鼠父母 鼠兄妹 小 鼠 基 因 組 利用 轉(zhuǎn)基因技術(shù) ， 加入某個基因 利用 基因剔除技術(shù) ， 剔除基因組中某個基因 利用 化學(xué)誘變技術(shù) ， 或 轉(zhuǎn)座子突變技術(shù) ， 破環(huán)某個基因 檢測小鼠基因操作前后的 性狀變化 ，達到了解該基因生物學(xué)功能的目的 通過 基因操作 進行基因功能的研究 目前小鼠基因操作技術(shù)日益成熟，并獲得了大量的功能基因信息。 表達載體的選擇 （ 1）質(zhì)粒型載體 哺乳動物細(xì)胞質(zhì)粒型載體大多數(shù)是通過細(xì)菌質(zhì)粒而獲得的，主要是在質(zhì)粒的基礎(chǔ)上插入了一些病毒或其他一些物種及人的基因表達調(diào)控序列 哺乳動物細(xì)胞表達載體有 2大類：質(zhì)粒型載體和病毒型載體 典型的哺乳動物細(xì)胞表達載體需要以下順式作用元件 : e. 報告基因 （ 2）病毒型載體 病毒型載體已被廣泛地用于將外源基因?qū)氩溉閯游锛?xì)胞或替換哺乳動物細(xì)胞中的缺陷基因，這類載體將來在基因治療中將具有非常重要的價值，目前應(yīng)用的病毒類型包括：逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、牛痘病毒和桿狀病毒等 表達載體的選擇 A．逆轉(zhuǎn)錄病毒載體 》 逆轉(zhuǎn)錄病毒的優(yōu)點是，可以使外源基因整合到基因組中，因而可以被穩(wěn)定傳代和表達 》 但是，由于逆轉(zhuǎn)錄病毒的插入位點是隨機的，因而在基因組內(nèi)的整合有可能破壞一些內(nèi)源基因的結(jié)構(gòu)，尤其是當(dāng)插人到一些重要的基因位點時會導(dǎo)致細(xì)胞的異常 》 易于培養(yǎng)、純化，在感染過程中復(fù)制與轉(zhuǎn)錄依賴于宿主細(xì)胞的聚合酶，可插入較大的外源基因片段，且腺病毒基因不會發(fā)生整合，是研究真核基因的良好模型 病毒型載體 雙鏈 RNA的干擾 》 Fire和 Mello運用 sRNA及 dsRNA進行研究，結(jié)果非常令人吃驚 》 在使相應(yīng)的 ，dsRNA 的抑制效能比單一的有義或反義均有效，誘導(dǎo)基因沉默的效率高 10倍 》 少量的 dsRNA處理線蟲就能呈現(xiàn)基因沉默現(xiàn)象，該抑制現(xiàn)象還可傳給第二代 RNAi是 指一些小的雙鏈 RNA序列導(dǎo)入機體或細(xì)胞中，機體或細(xì)胞中與之有同源序列的基因的表達將會受到高效特異的抑制或阻斷（沉默），因為RNAi作用發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平，所以又被稱為 轉(zhuǎn)錄后基因沉默 RNAi概念 RNAi基本概念 miRNA生成和調(diào)控 負(fù)向調(diào)節(jié) — 沉默基因表達： （ 1）翻譯抑制 (發(fā)生在哺乳動物系統(tǒng) ) （ 2）靶基因降解 （發(fā)生在植物系統(tǒng)） 模式： 正向調(diào)節(jié) ： （不常見） 人類肝臟特異表達的 miRNA（ miR122），結(jié)合到肝炎病毒基因組的 5’ UTR，引起病毒 RNA的劇增，但其機制仍不明 miRNA的作用方式