【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 尾的消失 – 脊椎動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育 – 發(fā)育過(guò)程中手和足的成形過(guò)程 DNA的片段化斷裂 蛋白質(zhì)的降解 (三 ) 細(xì)胞凋亡的生化改變 細(xì)胞凋亡的兩條通路：膜受體通路、線粒體通路 能夠引起肉瘤的 RSV基因組中還有一個(gè) vsrc基因。 這才是引起肉瘤的基因，也是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的癌基因。 1977年， Michael Bishop 和 Harold Varmus 在雞和其他生物的正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 vsrc基因的同源基因，稱為 csrc。 ⑥ 細(xì)胞癌基因： LTR U5 gag pol env v src U3 LTR⑤ RSV引起腫瘤的原因： vsrccsrc ⑦ vsrc與 csrc的區(qū)別 csrc的第 527位酪氨酸（ Tyr527）（ C末端倒數(shù)第 6）通常被磷酸化使src失活。 磷酸化的 Tyr527與 N端 SH2 domain結(jié)合，使激酶活性部位被包埋。 當(dāng) Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整個(gè)蛋白的 激酶活性 。 Tyr與 SH2 domain結(jié)合 圖 193 當(dāng) Rb被磷酸化 （ 在正常細(xì)胞中 ） 或和腫瘤抗原結(jié)合時(shí) （ 在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中 ） 細(xì)胞周期阻斷被消除 （ 引自 Lewin,2022） 圖 193表面明 RB在正常細(xì)胞中與E2F結(jié)合，在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中與腫瘤抗原結(jié)合的模型。非磷酸化的 RB可以阻止細(xì)胞的擴(kuò)增。為了要使細(xì)胞周期得以進(jìn)行必須要阻遏 RB的活性。其途徑就是周期蛋白使RB磷酸化。 當(dāng)腫瘤蛋白和非磷酸化的 RB結(jié)合時(shí)也能抑制其活性。由于 RB腫瘤復(fù)合物不再和 E2F結(jié)合，使 E2F得以游離進(jìn)入 S期，可活化 S期需要的一些基因。 ① p53的作用 主要的功能是能夠激活某些特殊基因的表達(dá)，其中最重要的是 P21蛋白 P21是一個(gè) CDK的抑制因子，能與 G1 期的 Cdkcyclin復(fù)合物結(jié)合，并抑制 Cdk的活性（如 CDK4/cyclin D），結(jié)果細(xì)胞被阻止在 G1期直到DNA損傷被修復(fù)，然后 P53和 P21減少，細(xì)胞周期才能繼續(xù)進(jìn)行。 p53 p21 CDK4/cyclin D E2F 激活 抑制 磷酸化 RB/E2F 釋放 DNA復(fù)制 圖 194幾種和 G0/G1或 G1/S期控制有關(guān)的蛋白是腫瘤抑制物 （ 引自 Lewin,2022） 癌基因的形成機(jī)制 原癌基因通過(guò)三種機(jī)制轉(zhuǎn)化為癌基因 : （ 1）點(diǎn)突變 原癌基因的點(diǎn)突變導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性激活的蛋白。 cSrc的 Tyr527突變，成為 vSrc。 cras的第 12個(gè)氨基酸（甘氨酸）和第 61個(gè)氨基酸（谷氨酰胺）突變會(huì)激活成癌基因 vras。 如： Ras是第一個(gè)被確認(rèn)的非病毒性癌基因。 （ 2）易位 染色體易位將生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因帶到其它 啟動(dòng)子 的控制下，導(dǎo)致基因不適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)。 Burkitt淋巴瘤 cmyc(8號(hào)染色體上）易位到 1 22號(hào)染色體的免疫球蛋白的強(qiáng)啟動(dòng)子下，導(dǎo)致過(guò)量表達(dá)。 慢性粒細(xì)胞白血?。?CML）的 費(fèi)城染色體 ，是 9和 22號(hào)染色體易位，導(dǎo)致 bcrabl 原癌基因融合。 （ 3） 原癌基因的原位擴(kuò)增（ amplification） 原癌基因的原位擴(kuò)增導(dǎo)致原癌基因的產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)。 人神經(jīng)母細(xì)胞瘤中 vmyc基因復(fù)本多（ Nmyc） （ 2） FAP結(jié)腸癌形成過(guò)程的特點(diǎn) ① 多次突變 在人的一生中突變率是恒定的，如果只需一次突變就可以使細(xì)胞變成惡性，癌癥的發(fā)病率就應(yīng)當(dāng)與年齡無(wú)關(guān)。 正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤需要經(jīng)過(guò) 多次突變 調(diào)查顯示絕大多數(shù)人癌癥發(fā)病率的對(duì)數(shù)與年齡的對(duì)數(shù)成正比 說(shuō)明惡性腫瘤的形成需要多次突變 基因組的特點(diǎn) 1. 不同生物基因組大小不同 ~10 000 基因組大小與進(jìn)化位置無(wú)關(guān) 基因數(shù)目和基因組大小也不成比例 ? C值悖論 生物體單倍體 DNA總量稱為 C值。 高等生物具有比低等生物更復(fù)雜的生命活動(dòng)，理論上應(yīng)該是它們的 C值也應(yīng)該更高。 但是很多情況下 C值沒(méi)有體現(xiàn)出與物種進(jìn)化程度相關(guān)的趨勢(shì) 。高等生物的 C值不一定就意味著它的 C值高于比它低等的生物。這種生物學(xué)上的 DNA總量的比較和矛盾，稱為 C值悖論。 基因文庫(kù) 一個(gè)生物體的 基因組 DNA用限制性內(nèi)切酶部分 酶切后 ，將酶切片段 插入到載體 DNA分子中 ，所有這些插入了基因組DNA片段的載體分子的 集合體 ，將包含這個(gè)生物體的整個(gè)基因組，也就是構(gòu)成了這個(gè)生物體的 基因文庫(kù) 。 基因組測(cè)序 兩個(gè)策略： 鳥(niǎo)槍法測(cè)序 whole genome shotgun (WGS) sequencing 克隆的依次測(cè)序 ordered clone sequencing 鳥(niǎo)槍法測(cè)序 克隆的依次測(cè)序 第一代 DNA測(cè)序技術(shù)： Sanger法 第一代 DNA測(cè)序技術(shù)： Sanger法 第一代 DNA測(cè)序技術(shù)：熒光自動(dòng)測(cè)序技術(shù) ? 原理：基于 Sanger原理 ,用熒光標(biāo)記代替同位素標(biāo)記 ,并用成像系統(tǒng)自動(dòng)檢測(cè) ,從而大大提高了 DNA測(cè)序的速度和準(zhǔn)確性。 STR在家系中的傳遞 STR多態(tài)性產(chǎn)生機(jī)理 ? 主流的兩種理論模型 》 滑移模型 （ slippage） 》 不等交換模型（ unequal crossover) 》 滑移模型 認(rèn)為在 DNA 復(fù)制合成的過(guò)程中發(fā)生了局部解鏈 , 引起 STR存在區(qū)域的新生鏈和模板鏈 相對(duì)滑動(dòng) 而產(chǎn)生錯(cuò)配 , 使得 1 個(gè)或者幾個(gè)重復(fù)單位形成環(huán)狀而未能參與配對(duì) , 經(jīng)后期修復(fù)過(guò)程中增添新的堿基與成環(huán)部分配對(duì)，從而導(dǎo)致了重復(fù)單元數(shù)量的改變，引起 STR多態(tài)性的產(chǎn)生 . 》 不等交換模型 兩條染色體間 DNA 重組過(guò)程中發(fā)生的 不等交換以及基因轉(zhuǎn)換 可能是引起 STR多態(tài)性產(chǎn)生的主要原因 發(fā)育遺傳學(xué)的特點(diǎn) 》 發(fā)育是生物的共同屬性 發(fā)育是貫穿每個(gè)生物體的整個(gè)生活史，對(duì)有性生殖生物而言，則是從受精卵開(kāi)始到個(gè)體正常死亡，其中早期胚胎發(fā)育過(guò)程包括受精、卵裂和胚層分化 ,是發(fā)育的關(guān)鍵的階段 , 如哺乳類的早期發(fā)育過(guò)程 》 發(fā)育是基因型與環(huán)境因子的相互作用 遺傳控制發(fā)育的圖式，發(fā)育則是基因按嚴(yán)格的時(shí)間和空間順序表達(dá)的結(jié)果，是基因型與環(huán)境因子相互作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)表型的過(guò)程 》 發(fā)育中存在基因之間的作用 生物發(fā)育過(guò)程中的基因與基因的相互作用對(duì)執(zhí)行了發(fā)育進(jìn)程的調(diào)控 》 發(fā)育調(diào)控基因具有保守性 無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物，如線蟲(chóng)、果蠅和人類的發(fā)育途徑基本相同，控制發(fā)育的基因在進(jìn)化上是保守的，在結(jié)構(gòu)和功能上有很高的同源性 ? 發(fā)育機(jī)制 實(shí)質(zhì)是細(xì)胞分化的問(wèn)題 ，受精卵發(fā)育為成熟個(gè)體的各種各樣組織和器官的過(guò)程，也就是 原始的胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂刑囟ǖ男螒B(tài)結(jié)構(gòu)與功能的細(xì)胞學(xué)過(guò)程 ? 細(xì)胞分化的本質(zhì)就是在胚胎發(fā)育過(guò)程中，各類細(xì)胞合成它們各自所特有的蛋白質(zhì) ? 在形成三個(gè)胚層之后，胚胎細(xì)胞的發(fā)育能力由多能逐漸向一定的方向發(fā)展，最后限定形成一種細(xì)胞，從而構(gòu)成成體的某種器官、組織的細(xì)胞 胚胎發(fā)育機(jī)制 干細(xì)胞概念和應(yīng)用 什么是干細(xì)胞？ 是動(dòng)物（包括人）胚胎及器官中具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細(xì)胞 能分裂、產(chǎn)生出表現(xiàn)型和基因型都和自己完全相同的子細(xì)胞 同時(shí)還能分化為各類祖細(xì)胞，是重建、修復(fù)病損或衰老組織、器官功能的 理 想種子細(xì)胞 干細(xì)胞的特點(diǎn) ? 具有無(wú)限增殖分裂的能力 ? 長(zhǎng)期保持自我穩(wěn)定的能力 ? 長(zhǎng)期保持分化成其它細(xì)胞的可能性 ? 產(chǎn)生新細(xì)胞是對(duì)組織 （ 細(xì)胞 ） 損傷的反應(yīng) ? 以對(duì)稱和 /或不對(duì)稱兩種方式進(jìn)行生長(zhǎng) ， 或保持不分化狀態(tài) ， 或不可逆地向終末分化 干細(xì)胞 胰島 A細(xì)胞 紅細(xì)胞 肌細(xì)胞 神經(jīng)元細(xì)胞 肝細(xì)胞 根據(jù)分化潛能分類 ? 全能干細(xì)胞 （ Totipotent stem cell） :可以分化成為所有的成體細(xì)胞和組織 ， 并具有形成完整個(gè)體的潛能 ， 如人胚胎干細(xì)胞 ? 多能干細(xì)胞 （ Pluripotent stem cell） :具有分化成為多種細(xì)胞 、 組織的潛能 ， 但不具備發(fā)育成完整個(gè)體的能力 ， 如造血干細(xì)胞 、 神經(jīng)干細(xì)胞 、 間充質(zhì)干細(xì)胞 、 皮膚干細(xì)胞等 ? 專能干細(xì)胞 （ Unipotent stem cell） :只能向一種類型或與之密切相關(guān)細(xì)胞分化 ， 維持某一特定組織細(xì)胞的自我更新 ， 如腸上皮干細(xì)胞 干細(xì)胞分類 根據(jù)發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的先后次序分類 》胚胎干細(xì)胞（ Embryonic stem cells， ESCs） :是一種高度未分化細(xì)胞，具有發(fā)育的全能性 》 成體干細(xì)胞（ Adult stem cell， ASCs） :普遍存在于機(jī)體的大多數(shù)組織器官中 2022年世界十大科技進(jìn)展之一 （ iPS細(xì)胞）誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞 》 2022年 11月 20日， 美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校 James Thomson小組 和 日本京都大學(xué) 中山亞彌小組 都利用了相同的技術(shù) —— 基因重新編排技術(shù) ，即向皮膚細(xì)胞中植入一組 4個(gè)基因，通過(guò)基因重新編排，使皮膚細(xì)胞具備胚胎干細(xì)胞的功能 》 這種被改造過(guò)的細(xì)胞被稱作? iPS細(xì)胞? 》 兩個(gè)研究小組選擇的植入基因組合略有不同，另外它們選用了不同類型的人體皮膚細(xì)胞為?底版?：美國(guó)研究小組選用的是成纖維細(xì)胞，而日