【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 最早， 1865年孟德?tīng)柼岢鲞z傳因子也就是“基因”的概念。 ? 大約 50年后的 1913年，定位第一個(gè)人類基因。 ? 1953年發(fā)現(xiàn)了 DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)； 1956年，第一次數(shù)清人類 46條染色體，建立了人類染色體組。 36 ? 又過(guò)了 50年， 2022年，完成了人類基因組計(jì)劃。 ? 向前看，到 2050年，基因組醫(yī)學(xué)將呈現(xiàn)出什么樣的新面貌，相信一定又有一個(gè)飛躍。 37 人類基因組計(jì)劃 38 基本概念 : ? 基因： DNA的功能片段。它是一種化學(xué)分子，遺傳信息的物質(zhì)載體，傳遞支配生命活動(dòng)的指令，也是可以人工操作，用于改造生命屬性的文件。 ? 基因組： 有機(jī)體全部 DNA序列。它是基因和非基因的 DNA序列的總和。 ? 基因組學(xué)（ genomics）： 是 20世紀(jì) 90年代逐漸形成的以基因組為研究對(duì)象，在基因組水平研究基因和基因組的結(jié)構(gòu)與功能，包括大量非基因DNA序列的結(jié)構(gòu)與功能的學(xué)科。 39 ? 人類基因組計(jì)劃就是確定人類的全部基因 ,使我們能夠解讀人類基因組。然而 ,我們對(duì)于基因在疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用及其與環(huán)境因素的關(guān)系等問(wèn)題知之甚少。解讀人類基因組可以在基因水平上對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)防采取措施，是一種對(duì)人類生命內(nèi)在因素的干預(yù)，因此，這將是醫(yī)學(xué)史上的又一次革命。 40 ? 該計(jì)劃首先由 國(guó)際人類基因組測(cè)序協(xié)作組（ IHGSC） 組織實(shí)施。隨后 Celera公司也要獨(dú)立完成該計(jì)劃。 IHGSC是由美國(guó)（ 54%）、英國(guó)（ 33%）、日本（ 7%）、法國(guó)（ %）、德國(guó)（ %）、中國(guó)（ 1%） 6個(gè)國(guó)家 20個(gè)研究所的科學(xué)家組成的開(kāi)放性國(guó)際協(xié)作組織，全球 2800余名科學(xué)家參加了 IHGSC的工作。 ? 我國(guó)科學(xué)家參加了這項(xiàng)計(jì)劃，完成了 3p末端的測(cè)序工作， ， 30萬(wàn) bp，占人類基因組的1%。 41 ? 1990年啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃經(jīng)過(guò)包括中國(guó)在內(nèi)的多國(guó)科學(xué)家的 10年努力，于 2022年“大功告成”。 2022年 2月 15日出版的英國(guó)《 nature》 雜志和 2022年 2月 16日出版的美國(guó)《 science》 雜志， 分別正式公布了人類基因組計(jì)劃和塞萊拉遺傳公司的人類基因組全序列數(shù)據(jù)，人類基因組草圖誕生了。 42 人類基因組計(jì)劃的主要目標(biāo)： 制圖（ mapping） 遺傳圖： 又稱連鎖圖 ,以遺傳多態(tài)性的遺傳標(biāo)記為位標(biāo) ,以遺傳學(xué)距離為圖距制作的基因圖 . 遺傳標(biāo)記 (RFLP,STR,SNP) 物理圖： 以已知核苷酸的一個(gè) DNA片段為標(biāo)記 ,以序列長(zhǎng)度 kb/Mb為距離的基因組圖 . 測(cè)序 （ sequencing） :自動(dòng)測(cè)序儀 ,最后完成全部堿基連接的測(cè)序圖 . 43 44 旨在破譯人類基因組遺傳密碼 ? 人類基因組學(xué)的研究，將破譯 DNA序列中蘊(yùn)藏的全部信息，揭示人體生理和病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)，并逐步認(rèn)識(shí)生命的起源、進(jìn)化、遺傳、發(fā)育、衰老以及死亡的本質(zhì)，為人類疾病的預(yù)測(cè)、診斷、預(yù)防和治療提供最為合理和有效的方法和途徑。理論上講人類可活 ？歲，至少 ？ 歲。 45 草圖分析報(bào)告： ? 一是 人類基因數(shù)量少得驚人。一些研究人員先前預(yù)測(cè)人類約有 10萬(wàn)個(gè)基因，但此時(shí)的研究結(jié)果卻大出所料，人類基因總數(shù)在 2． 6383萬(wàn)到 3． 9114萬(wàn)個(gè)之間 ，約 3萬(wàn)個(gè)左右。 ? 只比果蠅多大約 1． 3萬(wàn)個(gè)基因。 ? 二是 人類基因組中存在“熱點(diǎn)”和大片“荒漠”。 46 ? 三是 35． 3％ 的基因組包含重復(fù)的序列，這意味著所有這些重復(fù)序列，即原來(lái)被認(rèn)為的“垃圾ＤＮＡ”應(yīng)該被重新認(rèn)識(shí)。 ? 四是 地球上人與人之間 99． 99％的基因密碼是相同的，人與人之間的變異僅為萬(wàn)分之一 。 47 ? 2022年 2月， IHGSC宣布，人類基因組草圖已經(jīng)完成。草圖顯然存在很多重要的不足，例如，僅測(cè)出了約 90％的常染色質(zhì)基因組序列，而且序列之間存在 147821個(gè)未檢測(cè)出的空缺等等。 ? 是什么原因?qū)е铝?2022年的草圖遺漏了 15萬(wàn)個(gè)“細(xì)節(jié)”呢？很多科學(xué)家都把“矛頭”指向了測(cè)序技術(shù)，通常用于大片段脫氧核糖核酸（ DNA）測(cè)序的“鳥(niǎo)槍法”存在缺陷，正是由于這種測(cè)序技術(shù)所帶來(lái)的遺憾，使得 2022年人類基因草圖略顯潦草。 48 ? IHGSC立即啟動(dòng)了一項(xiàng)十分艱難、但非常必要的“糾錯(cuò)補(bǔ)漏”程序 ,用了 3年的時(shí)間將草圖一點(diǎn)點(diǎn)地豐滿起來(lái)，那些令人頭疼的縫隙也從原來(lái)的 15萬(wàn)個(gè)減少到現(xiàn)在的 341個(gè)。 ? 在 2022－ 2022年之間， IHGSC的不懈努力終于將此草圖轉(zhuǎn)化為今天這張既高度精確又相當(dāng)完整的人類基因組圖。 ? 此外，在這段時(shí)間內(nèi)，還陸續(xù)發(fā)表了關(guān)于第 1 1 1 2 22號(hào)染色體和Ｙ染色體的詳細(xì)評(píng)注和分析，其余 12條染色體的資料不久也將發(fā)表。 49 ? 國(guó)際人類基因組測(cè)序協(xié)作組（ IHGSC）最近公布的最新分析結(jié)果。 ? 由美國(guó)國(guó)立人類基因組研究所（ NHGR1）和能源部（ DOE）領(lǐng)導(dǎo)的 IHGSC宣布，人類基因組測(cè)序工作已圓滿完成， 其發(fā)表在 2022年 10月 21日Ｎ ature（ 2022， 431： 931）上 ,報(bào)告對(duì) 2022年 2月發(fā)表的初步分析報(bào)告進(jìn)行了補(bǔ)充。人類基因組計(jì)劃（ HGP）自 1990年啟動(dòng)至 2022年結(jié)束，歷時(shí)共 13年。 50 ? 最新分析報(bào)告 : ? 基因組序列共包含 28． 5億個(gè)核苷酸，它近乎完整，涵蓋了 99％以上的常染色質(zhì)基因組序列；準(zhǔn)確率為 99． 999％，誤差小于 1/10萬(wàn)分之一的精確版人類基因組圖譜，也就是說(shuō)誤差率只有 1個(gè)bp／ 10萬(wàn)個(gè) bp，比最初制訂的目標(biāo)精確了 10倍。而且還進(jìn)一步糾正了蛋白編碼基因的數(shù)量， 僅為2萬(wàn)～ 2． 5萬(wàn)個(gè)，而非原先估計(jì)的 3萬(wàn)～ 3． 5萬(wàn)個(gè)。 51 ? 被用作模式生物的低等動(dòng)物 秀麗隱桿線蟲(chóng)（ C． elegans）只有 1ｍｍ長(zhǎng)，生命周期也只有短短數(shù)天，但其基因組卻含有 1． 95萬(wàn) 個(gè)左右的基因。 ? 同樣被用作模式生物的低等植物 擬南芥 也有2． 7萬(wàn) 個(gè)左右的基因。 ? 而在進(jìn)化上比這些低等動(dòng)植物都優(yōu)越得多的人類，其基因組竟然僅有 2萬(wàn)～ 2． 5萬(wàn) 個(gè)蛋白編碼基因。 52 ? Collins說(shuō) ：“僅僅在 10年以前，大多數(shù)科學(xué)家還認(rèn)為，人類基因組大約含有 10萬(wàn)個(gè)蛋白編碼基因。 3年前，當(dāng)我們對(duì)人類基因組序列草圖進(jìn)行分析時(shí)，我們估計(jì)人類約有 3萬(wàn)～ 3． 5萬(wàn)個(gè)蛋白編碼基因，這在當(dāng)時(shí)已經(jīng)使很多人感到震驚。而剛剛結(jié)束的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)人類基因組只含有 2萬(wàn)～ 2． 5萬(wàn)個(gè)蛋白編碼基因。 這使我們對(duì)人類基因組的真實(shí)情況有了更準(zhǔn)確的了解。 53 ? 目前的研究結(jié)果顯示，人類基因組有 19599個(gè)已經(jīng)獲得確定的蛋白編碼基因，另外還有 2188段可能為蛋白編碼基因的 DNA序列。人類基因重復(fù)片段高達(dá) 5． 3％，覆蓋了 5． 3％的人類基因組。 ? IHGSC所完成的測(cè)序工作不僅完整而且精確。該基因組序列的資料已于 2022年 4月被載入免費(fèi)公用數(shù)據(jù)庫(kù)。 54 從基因組到基因組醫(yī)學(xué) ? “基因組醫(yī)學(xué)”（ Genomic Medicine）以人類基因組為基礎(chǔ)的生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的革命。概念出現(xiàn)于上世紀(jì)末，它將對(duì)整個(gè) 21世紀(jì)產(chǎn)生重大社會(huì)影響和重大經(jīng)濟(jì)效益。 ? 600多位全球頂尖的科學(xué)家提出。生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合，將是后基因組時(shí)代最重要的研究方向之一?？梢?jiàn)基因組醫(yī)學(xué)是一大批科學(xué)家的遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)。所以， 2022年被稱為是“基因組醫(yī)學(xué)”的誕生日。 55 ? 基因和基因組已不再是一個(gè)時(shí)新的概念，而是日常醫(yī)療實(shí)踐