【正文】 形成的可能機制 有關(guān)細(xì)菌與膽囊結(jié)石成因的相關(guān)性，根據(jù)文獻報道可歸納為：細(xì)菌代謝產(chǎn)物可能參與或促進膽固醇結(jié)石的形 成；細(xì)菌感染引起的膽囊炎癥與功能紊亂也是膽固醇結(jié)石形成的可能性機制。細(xì)菌可以突破機體的防御通過門靜脈或 Oddi 氏括約肌進入膽道。目前，細(xì)菌在棕色素結(jié)石形成中的作用已較為肯定。腸道分離菌如大腸桿菌、脆弱桿菌、梭形桿菌等能產(chǎn)生β葡萄糖醛酸酶 (β G)。根據(jù)來源不同β G 可分為內(nèi)、外源兩種，當(dāng)膽汁 pH 時，主要由細(xì)菌產(chǎn)生外源性的β G ，也可通過細(xì)菌代謝產(chǎn)物如脂多糖 (LPS)作用于膽道上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、中性粒細(xì)胞刺激內(nèi)源性β G 產(chǎn)生與釋放， β G 可將結(jié)合膽紅素分解為游離膽紅素，后者較難溶于水，易與鈣結(jié)合形 成膽紅素鈣結(jié)石。事實上，多數(shù)膽固醇結(jié)石都有一個色素核心或含色素的剖面。因此，細(xì)菌感染在膽固醇結(jié)石形成過程中可能充當(dāng)始動因子或其他重要作用。 不少需氧、兼性需氧和厭氧細(xì)菌都可產(chǎn)生β 葡萄糖醛酸酶 (β G)，有促進膽紅素鈣結(jié)石形成的作用，細(xì)菌感染還可使膽囊壁粘膜分泌紊亂，引起急、慢性膽囊炎，膽囊運動功能障礙，膽汁瘀積，形成沉淀，細(xì)菌的代謝產(chǎn)物如多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物或其他基質(zhì)對于膽色素和膽固醇起凝聚和支架作用。生理情況下膽囊粘膜分泌一定量的糖蛋白以保護和潤滑膽囊粘膜免受膽汁的溶解，然而 Afdhal[22]等研究表明， 膽囊粘膜在感染條件下產(chǎn)生的粘蛋白是一種有效的促成核因子。其機制可能綜 述 29 是膽囊膽汁中粘蛋白可相互聚集形成膠樣或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，然后膽固醇結(jié)石和膽色素鈣鹽沉積在其中最后形成結(jié)石。 Choi[23]等研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌的內(nèi)毒素使培養(yǎng)的犬膽囊上皮細(xì)胞糖蛋白分泌增加，尤以大腸桿菌 LPS 作用最強。 Sipos[24]等發(fā)現(xiàn)感染的膽囊壁及膽囊膽汁中的氧自由基水平顯著升高而后者可刺激膽囊粘膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放大量的粘蛋白 [25] 。氧自由基不但來源于細(xì)菌，尤其是不產(chǎn)生過氧化氫酶的細(xì)菌，而且大多數(shù)免疫細(xì)胞在吞噬和 殺傷細(xì)菌時也可產(chǎn)生氧自由基。別平等 [26]檢測結(jié)石病患者膽囊粘膜的前列腺素、前列環(huán)素以及白三烯含量明顯高于無結(jié)石組，結(jié)石組磷脂酶的活性也顯著升高。磷脂酶是前列腺素、花生四烯酸等的限速酶，而前列腺素可激活細(xì)胞膜上腺苷酸環(huán)化酶，使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷 (cAMP)濃度增加，從而使糖蛋白合成與分泌增加，糖蛋白影響膽結(jié)石形成的確切機制還有待于膽囊中膽紅素鈣鹽和軟脂酸鈣鹽的形成，會吸附細(xì)菌停留在這些部位，分泌足夠的脂酶促使膽固醇成核 [27]。因此，細(xì)菌可能在起動成核、破壞膽囊功能、促進膽固醇和鈣鹽沉積等諸多環(huán)節(jié)起重要作用，以 促進膽固醇結(jié)石的形成。就目前所克隆的細(xì)菌而言，痤瘡丙酸桿菌意義較大，以前由于認(rèn)識所限，未能對其作用作出合理的解釋，以至于將其解釋為污染細(xì)菌。田志杰等 [5]對其作出的解釋為 :可能的致病機理有 :(1)痤瘡丙酸桿菌能產(chǎn)生一種非特異性細(xì)胞外脂酶，催化甘油三脂水解生成游離脂肪酸和甘油，該反應(yīng)消耗底物卵磷脂，使得膽汁卵磷脂減少 。(2)痤瘡丙酸桿菌也產(chǎn)生磷脂酶 C，這種酶有促進膽固醇沉淀的作用 。(3)痤瘡丙酸桿菌具有親脂性，在膽汁內(nèi)易于親附于脂質(zhì)囊泡上，以細(xì)胞外脂酶降解脂質(zhì) 。(4)非特異性脂酶是中性白細(xì)胞的一種化學(xué)趨化因子 ，中性白細(xì)胞活化后釋放氧基團氧化磷脂，降低由膽固醇、卵磷脂和膽鹽形成的微膠粒的穩(wěn)定性，膽固醇易于沉淀析出 。(5)痤瘡丙酸桿菌對鈣鹽有特殊的親和力，同時也能促進鈣鹽沉淀。田志杰等還根據(jù)他們的研究結(jié)果，對于混合性膽固醇結(jié)石，提出了一個綜合作用假說 :首先，必須存在膽固醇的高分泌和膽汁膽固醇過飽和狀態(tài)。當(dāng)機體受到感染時，細(xì)菌可通過膽道逆行擴散或通過門靜脈系統(tǒng)侵入膽囊，若其濃度不足以引起膽囊炎癥時，細(xì)菌便以低濃度的形式隱伏下來，一方面產(chǎn)生促成核的代謝產(chǎn)物，同其他促成核因子一起導(dǎo)致促 /抗成核綜 述 30 因子失衡，并形成一個色素核心 ，吸附沉積的鈣鹽和膽固醇。另一方面，細(xì)菌感染破壞膽囊功能，造成膽囊動力減低，粘液分泌增加，促進成石 。而膽囊功能受損又利于細(xì)菌的侵襲，上述幾方面綜合作用的結(jié)果導(dǎo)致形成以膽固醇為主的混合性石。至于純膽固醇結(jié)石，細(xì)菌可能不參與其形成過程。 膽固醇結(jié)石中細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)使人們對膽固醇結(jié)石的發(fā)病機制有全新的認(rèn)識?，F(xiàn)代分子生物學(xué)方法的應(yīng)用不但對基于傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)方法的結(jié)論形成挑戰(zhàn)．而且使膽石的研究進入微觀層面。然而，細(xì)菌參與結(jié)石形成的確切機制尚未明了，推測對可疑致病菌的篩選、研究其生物學(xué)行為以及建立細(xì)菌的膽石模型是我們的研究方 向。對膽道系統(tǒng)細(xì)菌的進一步研究，深層次地探討細(xì)菌在膽石的發(fā)生、發(fā)展所起的作用，有可能為膽石病的預(yù)防和治療提供新的思路和方法。 參考文獻 31 參考文獻 1 張圣道，韓天權(quán) .膽石病的流行病學(xué) (A).當(dāng)代膽道外科學(xué) (M): ． 2 MakiT. 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