真核生物基因表達(dá)調(diào)控-資料下載頁
2025-01-16 20:03本頁面
【正文】 過程 ,是生物體內(nèi)存在的一種普遍的調(diào)節(jié)方式，在細(xì)胞信號(hào)的傳遞過程中占有極其重要的地位。 ? 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)有多達(dá) 2022個(gè)左右的蛋白質(zhì)激酶和 1000個(gè)左右的蛋白質(zhì)磷酸酶基因。蛋白質(zhì)的磷酸化是指由蛋白質(zhì)激酶催化的把 ATP或 GTP上 γ位的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基上的過程，其逆轉(zhuǎn)過程是由蛋白質(zhì)磷酸酶催化的，稱為蛋白質(zhì)脫磷酸化。 蛋白質(zhì)磷酸化在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用 ? (1). 在胞內(nèi)介導(dǎo)胞外信號(hào)時(shí)具有專一應(yīng)答特點(diǎn)。與信號(hào)傳遞有關(guān)的蛋白激酶類主要受控于胞內(nèi)信使，如 cAMP， Ca2+， DG（二酰甘油， diacyl glycerol）等，這種共價(jià)修飾調(diào)節(jié)方式顯然比變構(gòu)調(diào)節(jié)較少受胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的影響。 ? (2).蛋白質(zhì)的磷酸化與脫磷酸化控制了細(xì)胞內(nèi)已有的酶 活性 。與酶的重新合成及分解相比，這種方式能對(duì)外界刺激做出更迅速的反應(yīng)。 (3).對(duì)外界信號(hào)具有級(jí)聯(lián)放大作用； (4).蛋白質(zhì)的磷酸化與脫磷酸化保證了細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的持續(xù)反應(yīng)。 ? 被磷酸化的主要氨基酸殘基：絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸。組氨酸和賴氨酸殘基也可能被磷酸化。 熱激應(yīng)答激活蛋白 ? 雖然所有應(yīng)答元件與轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的距離并不固定，如 HSE常位于啟動(dòng)區(qū)內(nèi)， GRE則位于增強(qiáng)子區(qū)內(nèi)。但它們大多位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游 200bp之內(nèi)。盡管單個(gè)應(yīng)答元件的存在足以調(diào)控基因表達(dá)，多拷貝元件的存在可能與基因的高效表達(dá)有關(guān)。特異轉(zhuǎn)錄因子與應(yīng)答元件的結(jié)合，是起始該基因轉(zhuǎn)錄的必要條件。 ? 許多生物受熱誘導(dǎo)時(shí)能合成一系列熱休克蛋白（ heat shock protein）。無論細(xì)菌還是高等真核生物，熱休克基因散布于染色體的各個(gè)部位或不同染色體上。 ? 受熱后，果蠅細(xì)胞內(nèi) Hsp70 mRNA水平提高1000倍，就是因?yàn)闊峒ひ蜃樱?heat shock factor， HSF）與 hsp70基因 TATA區(qū)上游 60bp處的 HSE相結(jié)合，激發(fā)轉(zhuǎn)錄起始。 在第一個(gè) HSE上游 800bp處還發(fā)現(xiàn)存在第二個(gè) HSE。 研究發(fā)現(xiàn)，在沒有受熱或其他環(huán)境脅迫時(shí)， HSF主要以單體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)。單體 HSF沒有 DNA結(jié)合能力， Hsp70可能參與了維持 HSF的單體形式。受到熱激或其他環(huán)境脅迫時(shí)，細(xì)胞內(nèi)變性蛋白增多，與 HSF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 Hsp70，從而釋放 HSF，使之形成三體并輸入核內(nèi)。 ? 熱激以后， HSF不但形成三體，還迅速被磷酸化。 HSF與 HSE的特異性結(jié)合，引起包括 Hsp70在內(nèi)的許多熱激應(yīng)答基因表達(dá)，大量產(chǎn)生 Hsp70蛋白。隨著熱激溫度消失，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量游離的 Hsp70蛋白，它們與 HSF相結(jié)合，并使其脫離DNA序列，最終形成沒有 DNA結(jié)合能力的單體。 ? 對(duì)果蠅和人 HSF蛋白的分析表明，熱激轉(zhuǎn)錄因子具有多個(gè)可形成拉鏈的疏水重復(fù)區(qū)，其中 3個(gè)位于 N端，靠近 DNA結(jié)合區(qū)，參與促進(jìn) HSF三體的形成。第 4個(gè)拉鏈位于 C端，與第 452488位保守區(qū)一道參與維持 HSF的單體構(gòu)象。 ? 無論是去除第 4個(gè)拉鏈區(qū)，還是更換該區(qū)甲硫氨酸 391→ 賴氨酸，亮氨酸 395→ 脯氨酸，都會(huì)導(dǎo)致 HSF突變體對(duì) HSE在常溫下的高親和力。刪除第 452488位氨基酸，也可部分替代熱激效應(yīng)。 ? 常溫下， Hsp蛋白第 1和 4號(hào)拉鏈發(fā)生相互作用，從而阻斷了三體的形成；熱激或其他環(huán)境脅迫導(dǎo)致內(nèi)源拉鏈之間的解離，蛋白質(zhì)伸展成長(zhǎng)鏈，不同鏈上的拉鏈發(fā)生作用，形成具有 DNA結(jié)合能力的三體。 ? Hsp70能夠被熱激或其他形式的脅迫迅速誘導(dǎo)，與變性多肽結(jié)合，防止形成不可逆聚集。在正常生長(zhǎng)條件下， Hsp70主要作用于新生肽的從頭折疊。 ? 嚴(yán)格的自裝配除多肽的一級(jí)結(jié)構(gòu)之外不需要其他任何因子，因?yàn)檫@些蛋白的正確結(jié)構(gòu)形式在動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)上都是有利的。在輔助因子介導(dǎo)的自裝配中，錯(cuò)誤的結(jié)構(gòu)比正確的結(jié)構(gòu)更易形成。分子伴侶的結(jié)合可以通過設(shè)置障礙來阻止錯(cuò)誤的裝配，或通過降低正確裝配所需根據(jù)活化能來促進(jìn)這一過程的發(fā)生。 激素及其影響 五、 真核基因轉(zhuǎn)錄后加工的多樣性 ? 1．簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)錄單位 2. 復(fù)雜轉(zhuǎn)錄單位 含有復(fù)雜轉(zhuǎn)錄單位的主要是一些編碼組織和發(fā)育特異性蛋白質(zhì)的基因，它們除了含有數(shù)量不等的內(nèi)含子以外，其初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物能通過多種不同方式加工成兩個(gè)或兩個(gè)以上的mRNA。 ? 3. mRNA穩(wěn)定性控制 ? 真核生物能否長(zhǎng)時(shí)間、及時(shí)地利用成熟的mRNA分子翻譯出蛋白質(zhì)以供生長(zhǎng)、發(fā)育的需要，是和 mRNA的穩(wěn)定性以及屏蔽狀態(tài)的解除相關(guān)的。 ? 原核生物 mRNA的半衰期很短，平均大約3min。高等真核生物迅速生長(zhǎng)的細(xì)胞中mRNA的半衰期平均 3h。在高度分化的終端細(xì)胞中許多 mRNA極其穩(wěn)定，有的壽命長(zhǎng)達(dá)數(shù)天。 ? 轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白受體（ TfR）和鐵蛋白負(fù)責(zé)鐵吸收和鐵解毒。這兩個(gè) mRNA上存在相似的順式作用元件，稱為鐵應(yīng)答元件（ iron response element， IRE）。 IRE與 IRE結(jié)合蛋白（ IREBP）相互作用控制了這兩個(gè)mRNA的翻譯效率。當(dāng)細(xì)胞缺鐵時(shí)，IREBP與 IRE具有高親和力，兩者的結(jié)合有效地阻止了鐵蛋白 mRNA的翻譯，與此同時(shí)， TfR mRNA上 339。非翻譯區(qū)中的 IRE也與IREBP特異結(jié)合，有效地阻止了 TfR mRNA的降解，促進(jìn) TfR蛋白的合成。 4. 蛋白質(zhì)因子的修飾與翻譯起始調(diào)控 ? 用兔網(wǎng)織紅細(xì)胞粗抽提液研究蛋白質(zhì)合成時(shí)發(fā)現(xiàn)，如果不向這一體系中添加氯高鐵血紅素，網(wǎng)織紅細(xì)胞粗抽提液中的蛋白質(zhì)合成抑制劑就被活化，蛋白質(zhì)合成活性在幾分鐘之內(nèi)急劇下降，很快就徹底消失。現(xiàn)已查明，網(wǎng)織紅細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的抑制劑 HCI是受氯高鐵血紅素調(diào)節(jié)的 eIF2的激酶，可以使該因子的 α亞基磷酸化并由活性型轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚孕汀?
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