【正文】 合作伙伴關(guān)系，可為本項目提供必要的物質(zhì)和技術(shù)支持。 （ 4）研究隊伍方面： 有一支高水平研究隊伍，由 “ 長江學(xué)者計劃 ” 講座教授 1 人、國家杰出青年科學(xué)基金獲得者 3 人、 “ 何梁何利基金會 ” 科學(xué)技術(shù)進步獎獲得者 1 人、 國家百千萬人才工程第一 、 二層次入選專家 2 人、國家有突出貢獻的中青年專家 1 人、國家新世紀(jì)百 千萬人才工程首批入選專家 2 人、教育部跨世紀(jì)優(yōu)秀人才計劃 1 人、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才 2 人等組成的團隊有豐富的研究成果和研究經(jīng)驗，在 Science、 Cell、 Physical Review Letters、 Radiology、 .、Acs Nano、 Ultrasound Med Biol、 Physics Med Biol、 Journal of Magic Resonance Imaging、 J. Acoust. Soc. Am.、 IEEE Trans UFFC、 IEEE Transaction on Image Processing、IEEE Trans BME 和 IEEE transactions MI 等國際一流雜志上發(fā)表重要論文，同時還與海外著名學(xué)者如芝加哥大學(xué)免疫學(xué)專家付陽新教授、蛋白質(zhì)組學(xué)專家趙英明博士、芝加哥大學(xué)的醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域國際知名專家潘曉川教授、美國 Vermont 大學(xué)物理系吳君汝教授有緊密的合作，這是確保項目順利實施和取得成功的關(guān)鍵因素。 綜上所述，本項目總體研究方案切實可行，各參加單位不僅積累了緊密相關(guān)、扎實的研究基礎(chǔ)，而且在研究隊伍和科研條件方面均有雄厚的實力。通過五年的優(yōu)勢聯(lián) 合，共同攻關(guān)，本項目一定能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。 31 4． 組織方式 本項目由重慶醫(yī)科大學(xué)負(fù)責(zé)組織實施，主要參加單位為： 南京大學(xué)、 武漢大學(xué)、東南大學(xué)、西安交通大學(xué)、中國科學(xué)院聲學(xué)研究所、深圳先進技術(shù)研究院、中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所和中國人民解放軍總醫(yī)院 。本項目將在首席科學(xué)家的組織協(xié)調(diào)下，圍繞關(guān)鍵科學(xué)問題，發(fā)揮各課題組優(yōu)勢專長，加強各實驗室間的交流，實現(xiàn)技術(shù)資源與優(yōu)秀人才共享。對有望重大突破的課題，加強優(yōu)秀人員引進及經(jīng)費調(diào)度。項目執(zhí)行期間，以課題組為單元，發(fā)揮科學(xué)家個人和研究小組的專長，分工合作，以達(dá)到最高效的人員配合、最 優(yōu)化的項目組織。其基本組織形式如下： ? 研究經(jīng)費統(tǒng)一由首席科學(xué)家調(diào)度，首席科學(xué)家對項目進度進行監(jiān)管、對項目執(zhí)行過程進行協(xié)調(diào)和綜合集成； ? 由經(jīng)費購買的設(shè)備為各研究單位擁有，調(diào)研、論文發(fā)表、國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議、專利申請費用等開銷均由各自經(jīng)費支付； ? 活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播的理論模型、精細(xì)焦域形成和時空控制由 南京大學(xué)和中國科學(xué)院聲學(xué)研究所 開展研究； ? 腫瘤治療劑量學(xué)由重慶醫(yī)科大學(xué)和南京大學(xué)開展研究； ? 專一監(jiān)控聚焦超聲治療的高分辨、高靈敏超聲和磁共振成像 由西安交通大學(xué)和深圳先進技術(shù)研究院研究完成； ? 焦域的三維精 確導(dǎo)航由武漢大學(xué)和東南大學(xué)研究實現(xiàn)； ? 微納米生物材料由 中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所和重慶醫(yī)科大學(xué) 研制提供； ? 聚焦超聲消融腫瘤表面層治療模式和療效評價由重慶醫(yī)科大學(xué)和中國人民解放軍總醫(yī)院開展研究； ? 同時，重慶醫(yī)科大學(xué)為項目提供超聲或磁共振引導(dǎo)的 聚焦超聲治療實驗條件、 動物和臨床驗證以及生物學(xué)評價； ? 本項目每年至少舉行一次學(xué)術(shù)研討會議，每年 2—3 次課題負(fù)責(zé)人碰頭會，檢查實施情況。 32 各課題間相互關(guān)系 圍繞發(fā)展更安全、更高效聚焦超聲無創(chuàng)治療腫瘤的重大需求，研究解決三個關(guān)鍵科學(xué)問題，其核心是 “ 增強 和加速焦域處腫瘤組織損傷的實現(xiàn)、監(jiān)測和療效評價 ” ，圍繞三個關(guān)鍵科學(xué)問題，共設(shè)立六個課題，由五家高校、三家科研 院所和一家 臨床 醫(yī)院共九個單位承擔(dān)。六個課題互連互補、逐步遞進，立足于增強和加速焦域處腫瘤組織損傷、專一的聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導(dǎo)航、腫瘤治療劑量學(xué)和療效評價的研究，形成聚焦超聲 安全、 高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺， 促進 我國新一代更安全、更高效聚焦超聲治療設(shè)備和臨床應(yīng)用 的發(fā)展 ，保持我國在聚焦超聲治療領(lǐng)域的 國際 前沿 地位 （見圖 3）。 圖 3 各課題之間的相互關(guān)系 課題 1：聚焦超聲在活體組織中精細(xì)焦域形成與時空控制研究 課題 2：聚焦超聲治療腫瘤的劑量學(xué)研究 課題 3：聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性與動態(tài)監(jiān)控成像研究 課題 4：聚焦超聲焦域的三維快速精確導(dǎo)航理論與 方法研究 課題 5：聚焦超聲治療腫瘤的增效模式與機制研究 課題 6：聚焦超聲治療腫瘤后壞死組織的轉(zhuǎn)歸及其效應(yīng)研究 關(guān)鍵科學(xué)問題一 聚焦超聲在活體組織中非線性傳播特性及相互作用機理 關(guān)鍵科學(xué)問題 三 腫瘤高效治療模式及其療效評價 增強和加速焦域處腫瘤組織損傷 專一 的聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導(dǎo)航 腫瘤治療劑量學(xué)與療效評價 ? 形成聚焦超聲安全、高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺 ? 促進我國新一代更安全、更高效聚焦超聲治療設(shè)備和臨床應(yīng)用的發(fā)展 關(guān)鍵科學(xué)問題二 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性 及其 專一監(jiān)控成像與焦域的三維精確導(dǎo)航 33 課題 聚焦超聲在活體組織中精細(xì)焦域形成與時空控制研究 預(yù)期目標(biāo)： 1. 建立活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播的理論模型。 2. 將聲二極管理論模型和具有負(fù)折射率的人工聲學(xué)材料結(jié)合，實現(xiàn)對超聲聚焦過程中聲能流的控制，形成精細(xì)焦域，提高焦域能量密度。 3. 建立存在多個散射體或界面情況、以及位置已知靶區(qū)或位置未知靶區(qū)情況下的時間反轉(zhuǎn)超聲聚焦方法和試驗系統(tǒng)。 研究內(nèi)容： 發(fā)展聚焦超聲治療腫瘤的關(guān)鍵聲學(xué)理論，建立聚焦超聲在活體組織中非線性聲傳播的理論模型，探索活體組織內(nèi)聚焦超聲焦域形成的新模 式、新機制，探討皮膚、非均勻聲路徑、骨組織、含氣組織和器官對焦域的形態(tài)影響，發(fā)展極細(xì)超聲聲束技術(shù)，為聚焦超聲細(xì)胞外科奠定理論基礎(chǔ)，并為治療劑量學(xué)研究提供理論依據(jù)。 1. 基于超聲和磁共振圖像重建聲通道和靶組織的三維圖像，以確定聲通道的非均一、多層組織結(jié)構(gòu)和形狀。采用相位屏和反饋耦合求解差分方程方法分別解決皮膚層影響和溫度上升引起的生物組織聲參數(shù)變化問題，結(jié)合非線性聲學(xué)理論，建立聚焦超聲在活體組織中非線性聲傳播的理論模型。理論和實驗結(jié)合，研究皮膚、非均勻聲路徑、骨組織、含氣組織和器官對焦域的形態(tài)影響，為治療劑量學(xué) 研究提供理論依據(jù)。 2. 在聚焦路徑上引入具有單向?qū)ㄌ匦缘?“聲二極管 ”模型，最大限度減少能量反射并實現(xiàn)對聲能流的特殊控制。在此基礎(chǔ)上，從理論和實驗兩方面研究利用具有負(fù)折射率的人工聲學(xué)材料實現(xiàn)超精細(xì)聚焦。 3. 基于非線性自聚焦理論，研究聚焦超聲在高聲強時產(chǎn)生微米量級的極細(xì)聚焦聲束的機理，為發(fā)展聚焦超聲細(xì)胞外科奠定理論基礎(chǔ)。 4. 發(fā)展時間反轉(zhuǎn)方法，研究存在多個散射體或界面情況，以及針對位置已知靶區(qū)或位置未知靶區(qū)情況的超聲精確聚焦理論和方法。在此基礎(chǔ)上，建立基于時間反轉(zhuǎn)方法的高強度超聲聚焦試驗系統(tǒng)，包括具備將接收電信號進行存 儲和時間反轉(zhuǎn)處理的陣元系統(tǒng)（時間反轉(zhuǎn)鏡），并進行 離體、在體、臨床 實驗驗證。 經(jīng)費比例： 15% 承擔(dān)單位： 南京大學(xué)、中國科學(xué)院聲學(xué)研究所 課題負(fù)責(zé)人： 程建春 學(xué)術(shù)骨干： 屠娟、張海瀾、梁彬、章東 34 課題 聚焦超聲治療腫瘤的劑量學(xué)研究 預(yù)期目標(biāo)： 1. 考慮熱弛豫時間和血流灌注的影響，建立聚焦超聲治療的生物傳熱學(xué)理論模型。 2. 建立高聲強下聚焦超聲聲場檢測、治療情況下的空化監(jiān)測方法以及聚焦超聲治療的空化劑量模型。 3. 基于活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播理論模型和上述研究成果，結(jié)合生物學(xué)效應(yīng)實驗研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫，建立 聚焦超聲治療腫瘤劑量學(xué)模型。 研究內(nèi)容： 在研究聚焦超聲在復(fù)雜活體組織中非線性聲傳播理論模型基礎(chǔ)上，建立基于非傅里葉傳熱理論的聚焦超聲快速致熱凝固性壞死的生物傳熱學(xué)模型；采用理論與實驗研究相結(jié)合的方法，探索高聲強下聚焦超聲聲場測量新技術(shù)和臨床治療空化監(jiān)測方法，將生物學(xué)效應(yīng)實驗研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫結(jié)合，建立聚焦超聲治療腫瘤劑量學(xué)模型。 1. 針對聚焦超聲快速致組織凝固性壞死的非傅里葉傳熱行為，考慮熱馳豫時間、血供等對生物組織傳熱的影響，建立聚焦超聲作用于活體生物組織的生物傳熱學(xué)理論，并進行實驗驗證。 2. 采用理論模型 與實驗相結(jié)合的方法，利用 PVDF 水聽器測量較低聲強下的聚焦超聲聲場，結(jié)合聲全息技術(shù)擬合出等效虛擬等幅振動聲源?；趽Q能器驅(qū)動電壓和表面聲壓之間的關(guān)系，結(jié)合非線性聲傳播的理論模型，重建高聲強下的聚焦超聲聲場，利用光纖水聽器測量驗證，并討論水聽器的有效面積及帶寬對測量精度的影響。 3. 利用超聲和磁共振兩種影像手段，結(jié)合空化監(jiān)測聲學(xué)方法，研究聚焦超聲治療過程中超聲空化與靶組織溫升、凝固性壞死之間的關(guān)系，建立聚焦超聲治療的空化劑量模型。 4. 基于上述研究成果，建立單個損傷、單個損傷疊加成線陣、換能器勻速運動掃描模式下的聚焦 超聲治療腫瘤劑量學(xué)模型，結(jié)合生物學(xué)效應(yīng)實驗研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫，修正個體化原位組織損傷 與超聲輻射劑量的關(guān)系，完善聚焦超聲治療腫瘤劑量學(xué)模型 ，并進行動物在體和臨床實驗驗證。 經(jīng)費比例： 21% 承擔(dān)單位： 重慶醫(yī)科大學(xué)、南京大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人： 王智彪 學(xué)術(shù)骨干： 劉曉宙、李發(fā)琪、王華、曾德平 35 課題 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性與動態(tài)監(jiān)控成像研究 預(yù)期目標(biāo)： 1. 采用非線性聲學(xué)、瞬態(tài)光學(xué)和生物學(xué)方法，在組織細(xì)胞和分子層次澄清聚焦超聲治療及其生物微納米材料導(dǎo)入治療過程中靶組織瞬態(tài)物理特性與生物學(xué)機制。 2. 突破現(xiàn)有 影像局限，建立采用超聲和磁共振動態(tài)監(jiān)控聚焦超聲治療過程中溫度分布、組織活性、空化與汽化、微血管灌注、組織生物力學(xué)和相關(guān)生物學(xué)特性的高分辨、高靈敏成像理論與方法，推進到多因素功能與分子實時精確監(jiān)控成像這一高度，并從治療監(jiān)控這一新領(lǐng)域擴展現(xiàn)有醫(yī)學(xué)超聲和磁共振診斷成像理論方法與系統(tǒng)工作模式。 研究內(nèi)容： 聚焦超聲治療過程中 靶組織的瞬態(tài)物理特性及其變化 機制復(fù)雜，與常規(guī)條件下的生理和病理過程差異顯著，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)不能直接反映靶組織這一復(fù)雜變化過程。本課題基于對靶組織 瞬態(tài)物理特性 與生物學(xué)機制 的研究，探討 聚焦超 聲治療過程中，超聲和磁共振對靶組織物理特性與生物活性進行高分辨、高靈敏動態(tài)監(jiān)控成像的理論和方法， 研究框圖見圖 4。 1. 分別以仿體、離體和活體動物組織及其腫瘤模型為實驗對象，采用建模仿真、聲學(xué)、超高速顯微成像、聲致發(fā)光檢測與成像、細(xì)胞成像和蛋白質(zhì)組學(xué)等理論與實驗方法，研究聚焦超聲治療及其生物微納米材料導(dǎo)入治療過程中靶組織瞬態(tài)物理特性與生物學(xué)機制。 2. 研究聚焦超聲治療時靶組織損傷區(qū)域及其程度的非線性超聲參量成像、空化與汽化微泡聚能傳熱增效機制、時空控制和微泡成像、腫瘤微血管灌注模式和靶向造影增強超聲功能與分子參量成像 、聚焦超聲輻射力與剪切波粘彈性成像的理論方法和信息實時處理技術(shù)，研究采用超聲單一物理方式對聚焦超聲治療過程中多物理因素動態(tài)監(jiān)控成像理論與關(guān)鍵技術(shù)。 3. 研究快速高靈敏磁共振溫度成像，包括基于彌散和雙量子原理的溫度成像方法以及克服運動偽影和磁場不均勻性干擾的算法和實現(xiàn)方法。 4. 將磁共振彌散成像和灌注成像，包括造影劑灌注成像和動脈自旋標(biāo)記灌注成像用于監(jiān)測聚焦超聲治療過程中腫瘤組織活性的方法學(xué)研究?；谏鲜鲅芯炕A(chǔ)上， 在離體、在體和臨床上 進行 超聲監(jiān)控成像與磁共振監(jiān)控成像的比較研究。 36 聚 焦 超 聲 與活 體 組 織 相互 作 用瞬 態(tài) 物 理 特 性與 生 物 學(xué) 機 制溫 度 變 化 與 熱 膨脹 、 凝 固 性 壞死 、 活 性 降 低 、水 分 缺 失 與 其 它組 織 損 傷 、 組 織密 度 和 力 學(xué) 特 性改 變 、 血 液 流 動與 微 血 管 灌 注 改變 、 線 性 和 非 線性 聲 學(xué) 特 性 改 變等毫 秒 和 秒 時間 尺 度空 化 及 其 微 泡 振動 、 斷 裂 與 重組 、 聲 致 發(fā) 光 微泡 、 輻 射 力 及 其聲 刺 激 響 應(yīng) 、 聚焦 超 聲 與 細(xì) 胞 和分 子 相 互 作 用 動態(tài) 變 化 等毫 秒 、 微 秒 甚 至 納秒 時 間 尺 度 超 聲磁 共 振非 線 性 超 聲參 量 成 像組 織 損 傷區(qū) 域 和 程度靶 向 造 影 增強 超 聲 功 能與 分 子 參 量成 像腫 瘤 微 血管 灌 注非 線 性 聲 學(xué)微 泡 檢 測 成像空 化 汽 化微 泡 及 其瞬 態(tài) 活 動聚 焦 超 聲 輻射 力 與 剪 切波 粘 彈 性 成像組 織 生 物力 學(xué) 特 性彌 散 或 雙 量