【導(dǎo)讀】當(dāng)前和今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)藥物將是疾病治療的最主要手段，但由于歷。依賴(lài)于仿制和進(jìn)口，每年進(jìn)口藥品達(dá)40億美元以上。這不僅嚴(yán)重影響到我國(guó)人民的用藥和健康問(wèn)題，同時(shí)也將威脅我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。同時(shí)，對(duì)現(xiàn)有藥物與機(jī)體相互作用機(jī)理認(rèn)識(shí)的局限。性是造成藥物毒副作用的主要原因。因此，藥靶的研究是新藥研究和開(kāi)發(fā)及臨床。合理用藥中急需解決的重大科學(xué)問(wèn)題。當(dāng)前比較成熟的藥靶僅500個(gè)左右，遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足新藥研究和開(kāi)發(fā)的需求。計(jì)人類(lèi)基因中應(yīng)該有3000-5000個(gè)可以作為藥物的靶標(biāo)。研究不僅是必須的，而且有很大的探索空間。充分利用有效的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和功能驗(yàn)。并為臨床安全用藥提供理論依據(jù)是完全可能的。藥靶的研究不僅具有重大的社會(huì)。建立一系列藥靶篩選和功能研究技術(shù)平臺(tái)：建立以生物信息學(xué)和生物芯片、如果被證明可行，則這些特異性分子組合即稱(chēng)為“組合藥靶”。發(fā)現(xiàn)具有體外特異抗癌作用的候選“組合藥靶”。這一策略的核心思想是：藥物需要作用一

　　

【正文】 所提供的針對(duì)腫瘤等疾病的可能藥物靶基因或結(jié)構(gòu)域， 基于酵母交配技術(shù)用酵母雙雜交高通量研究候選藥物靶蛋白或其結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白網(wǎng)絡(luò)，獲得與腫瘤相關(guān)的差異表達(dá)蛋白相互作用的圖譜和功能線索。 承擔(dān)單位： 負(fù)責(zé)人及科研骨干： 經(jīng)費(fèi)預(yù)算： 400 萬(wàn) 課題 3： 用化學(xué)基因組學(xué)方法高通量篩選藥靶及其配基 研究目標(biāo)： 建立 靶分子結(jié)構(gòu)和 細(xì)胞 功能 為基礎(chǔ)的 抗腫瘤 藥靶 及其配 基 高通量 篩選和驗(yàn)證 的 技術(shù)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證 特異性及可藥性抗腫瘤藥物 藥靶。 研究?jī)?nèi)容： ? 藥物分子設(shè)計(jì) 為基礎(chǔ)的藥靶和配基篩選： 在建立并優(yōu)化基于分子結(jié)構(gòu)的藥物虛擬篩選軟 件及算法的基礎(chǔ)上，針對(duì)本項(xiàng)目所發(fā)現(xiàn)的消化系統(tǒng)抗腫瘤藥物候選藥靶，進(jìn)行結(jié)構(gòu)模型建立。應(yīng)用高通量計(jì)算機(jī)虛擬方法發(fā)現(xiàn)配基，并進(jìn)行組合化學(xué)合成。對(duì)合成的多樣性配基依次在細(xì)胞和動(dòng)物模型上進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，從而篩選出有功能的藥靶并通過(guò)其它技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證其功能和可藥性，從而獲得可供抗腫瘤藥物篩選的新藥靶。 ? 基于細(xì)胞功能的高通量 配基和藥靶篩選： 對(duì)具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫(kù)（包括具有抗腫瘤活性的中藥有效成分或其提取物 ，組合化合物庫(kù)等 ）進(jìn)行篩選，根據(jù)細(xì)胞功能的變化，發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的化合物 ， 在動(dòng)物水平上進(jìn)行驗(yàn)證 ，獲 得活性先到化合物 。以該先導(dǎo)化合物為探針（配基），采用生物芯片和蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)研究其對(duì)基因和蛋白表達(dá)譜的影響，通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其作用的候選靶標(biāo)。 進(jìn)一步通過(guò) 反義核酸 /RNAi 及基因敲除等技術(shù)對(duì)得 到的候選靶標(biāo)進(jìn)行功能 確 證。 承擔(dān)單位： 負(fù)責(zé)人及科研骨干： 經(jīng)費(fèi)預(yù)算 ： 450 萬(wàn) 課題 4： 用基因工程小鼠篩選和驗(yàn)證 次級(jí) 藥靶 研究目標(biāo)： 以篩選和驗(yàn)證藥靶的功能為目的，建立基因工程小鼠品系，深入分析藥靶基因的功 能 ， 研究實(shí)驗(yàn)小鼠在候選藥靶基因被改造和剔除后對(duì)相關(guān)藥物的生理生化反應(yīng)，下游信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是否激活及下游基因表達(dá)如何改變等 ，據(jù)此闡明藥靶功能并發(fā)現(xiàn)新的次級(jí)藥靶 。 20 研究?jī)?nèi)容： ? 腫瘤血管生成相關(guān)次級(jí)藥靶的篩選： 以 Angiopoetin Jagged1 和 P53 基因剔除小鼠為模型，分析三種不同基因之間的協(xié)同功能，比較突變型小鼠和野生型小鼠對(duì)不同致癌物和不同抑癌藥物的反應(yīng)性，運(yùn)用基因芯片比較突變型小鼠和野生型小鼠相關(guān)組織的基因表達(dá)差異，尋找這些基因的下游調(diào)控因子作為潛在的抗腫瘤藥物 的次級(jí) 靶標(biāo) 。 ? 腫瘤血管生成相關(guān)次級(jí)藥 靶的驗(yàn)證： 進(jìn)一步運(yùn)用 反義核酸 /RNAi 及 轉(zhuǎn)基因 /基因 敲 除 技術(shù)或裸鼠接種腫瘤細(xì)胞模型 分析 次級(jí)靶標(biāo)對(duì)血管生成的影響。 承擔(dān)單位： 負(fù)責(zé)人科研骨干： 經(jīng)費(fèi)預(yù)算； 350 萬(wàn) 課題 5： “組合藥靶”的高通量篩選及功能研究 研究目標(biāo)： 建立基于反義核酸和 RNAi 技術(shù)的高通量尋靶技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)行“組合藥靶”批量驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)可用于特異性抗腫瘤藥物篩選的“組合藥靶”，建立基于“組合藥靶”策略的藥靶發(fā)現(xiàn)技術(shù)和理論研究體系。 研究?jī)?nèi)容： ? 候選組合藥靶的篩選： 針對(duì)若干消化系統(tǒng)腫瘤， 基于課題 1－ 4 獲得的與腫瘤發(fā)生 、 發(fā)展 及 轉(zhuǎn)移等相關(guān)的基因，通過(guò)計(jì)算 機(jī)輔助結(jié)合正交設(shè)計(jì)等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)用反義核酸或 RNAi 技術(shù)結(jié)合基于細(xì)胞的高通量篩選 ，驗(yàn)證候選靶基因和基因組合與腫瘤細(xì)胞增殖或凋亡的相關(guān)性，并對(duì)其特異性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)特異 性 “組合 藥 靶”。 ? 組合藥靶作用機(jī)理研究： 采用生物芯片和蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)分析上述“組合藥靶”被抑制前后腫瘤細(xì)胞基因和蛋白質(zhì)表達(dá)譜的變化及分子間相互作用模式，揭示多靶標(biāo)干預(yù)腫瘤細(xì)胞增殖的分子機(jī)理。 ? 組合藥靶特異性和可藥性分析： 在裸鼠原位或皮下 移 植 瘤模型上驗(yàn)證“組合藥靶”的抗腫瘤作用。 通過(guò)上述研究探索基于“組合藥靶”的特異性藥靶發(fā)現(xiàn)策略并建立相應(yīng)的技術(shù)體系，為特異性抗腫瘤藥物的研究提供科學(xué)依據(jù)。 承擔(dān)單位： 負(fù)責(zé)人及科研骨干： 經(jīng)費(fèi)預(yù)算； 450 萬(wàn) 課題 6： “組合藥靶” 基因多態(tài)性分析及 其 功能研究 21 研究目標(biāo)： 以 23 種代表性腫瘤治療藥物（ 5Fu，紫杉醇等）為例，系統(tǒng)研究與其相關(guān)的代謝酶、靶標(biāo)及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等基因多態(tài)性與藥物代謝、療效和毒副作用等差異 的關(guān)系，確定基因多態(tài)性的 功能 ，建立基于基因分型指導(dǎo)抗腫瘤藥物臨床個(gè)體化醫(yī) 療的方案，為新藥研發(fā)及合理用藥提供理論依據(jù)。 研究?jī)?nèi)容： ? 針對(duì) 23 種代表性腫瘤治療藥物（ 5Fu，紫杉醇等），結(jié)合生物信息學(xué)對(duì)現(xiàn)有相關(guān)資料的分析，通過(guò)大規(guī)模（ 20203000 份）基因篩查（采用 PCRSSCP，大規(guī)?；驕y(cè)序，基因芯片等技術(shù)），確定相關(guān)基因多態(tài)性在中國(guó)人群中的發(fā)生頻率 ； ? 構(gòu)建全長(zhǎng)突變型基因克隆，并進(jìn)行體外表達(dá)，研究基因多態(tài)性對(duì)相應(yīng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的影響，確定其體外效應(yīng) ； ? 應(yīng)用快速基因分型技術(shù)（ ASPCR， PCRSSCP，基因芯片等技術(shù)），在大樣本 腫瘤患者中篩查 突變型個(gè)體，研究基因多態(tài)性在體內(nèi)對(duì)藥物代謝、療效及毒副作用等的影響，確定其體內(nèi)效應(yīng) ； 通過(guò)相關(guān)性分析，系統(tǒng)揭示以上藥物相關(guān)基因多態(tài)性的功能，建立基于基因分型指導(dǎo)抗腫瘤藥物臨床個(gè)體化醫(yī)療的方案 。 承擔(dān)單位： 負(fù)責(zé)人及科研骨干： 經(jīng)費(fèi)預(yù)算： 350 萬(wàn) 課題 7： 用 “組合藥靶”的 策略從宿主細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)抗 HBV 藥靶 研究目標(biāo)： 以 HBV 易感和細(xì)胞感 染應(yīng)答基因分析為切入點(diǎn)， 建立病毒尋靶技術(shù)體系 ， 從宿主細(xì)胞中尋找抗病毒藥物作用靶標(biāo) 及組合靶標(biāo)， 闡明病毒感染的分子機(jī)理。 研究?jī)?nèi)容： ? 利用基因芯片技術(shù)和蛋白芯片技術(shù)研究乙型肝炎病毒感染細(xì)胞 /組織 前后細(xì)胞 /組織 基因表達(dá)譜和蛋白表達(dá)譜的變化，尋找在乙肝病毒感染過(guò)程中宿主細(xì)胞的主要應(yīng)答基因和蛋白，結(jié)合課題 1 生物信息學(xué)研究，闡明宿主細(xì)胞在乙型肝炎病毒感染前后細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的變化，并找出其中的關(guān)鍵分子。 ? 對(duì)發(fā)現(xiàn)的 HBV 感染相關(guān)基因， 采用大規(guī)?；驕y(cè)序、分型和生物信息學(xué)方法，分析中國(guó)人 群與乙肝病毒感染、發(fā)病有關(guān)聯(lián)的候選基因多態(tài)性特點(diǎn)，分析其與乙型肝炎感染、發(fā)病、治療和預(yù)后的關(guān)系，從而發(fā)現(xiàn)一批乙型肝炎易感或抗性基因，作為抗 HBV 治療的候選藥靶。 ? 最后 利用基因敲除，反義核酸和 RNAi 等技術(shù)驗(yàn)證以上重要分子的功能 ， 尋找可能的藥靶 及“組合藥靶” 。 22 承擔(dān)單位： 科研骨干： 經(jīng)費(fèi)預(yù)算； 350 萬(wàn) 七、現(xiàn)有工作基礎(chǔ)和條件 是由九個(gè)研究所組成的綜合性醫(yī)藥學(xué)科研單位。學(xué)科建設(shè)系統(tǒng)配套、交叉融匯。在軍事醫(yī)學(xué) 、 藥學(xué)和生物高技術(shù)等生命科學(xué)領(lǐng)域具有較強(qiáng)的綜合研究能力和完成重大科研項(xiàng)目的能力。承擔(dān)并完成了大量的國(guó)家等各類(lèi)科研項(xiàng)目，目前已經(jīng)獲得國(guó)家各類(lèi)新藥證書(shū) 82 個(gè)，其中一類(lèi)新藥證書(shū) 17 個(gè)，是國(guó)家創(chuàng)新藥物研究的最重要基地之一。 生物芯片： 在國(guó)家自然科學(xué)基金 、國(guó)家 863 目前已經(jīng)在深圳建立起我國(guó)第一個(gè)符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的芯片產(chǎn)業(yè)化車(chē)間。 反 義核酸技術(shù)及 RNAi 技術(shù)： 在國(guó)家 86國(guó)家自然科學(xué)基金等科研項(xiàng)目的資助下， 10 年來(lái)，系統(tǒng)地開(kāi)展了反義寡核苷酸合成、修飾及抗病毒和抗腫瘤研究。研制的幾種有較好抗病毒和抗腫瘤活性反義寡核苷酸已逐漸進(jìn)入臨床前研究階段。上述研究發(fā)表論文 100 多篇，申請(qǐng)專(zhuān)利 10 多項(xiàng)，獲得 3 項(xiàng)科研成果。 配備有國(guó)內(nèi)最完善和國(guó)際先進(jìn)的反義核酸和 RNAi 合成及純化等儀器設(shè)備。 生物信息學(xué) ： 在生物信息學(xué) 領(lǐng)域 有 20 多年的 研究 歷史，積累了 深厚 的 工作基礎(chǔ)，是國(guó)內(nèi)最早引進(jìn)， 蛋白質(zhì)組學(xué)研究 ： 已建立蛋白質(zhì)組分析相關(guān)技術(shù)體系和微量蛋白質(zhì)分離、分析與鑒定的配套技術(shù)體系 : 采用以高效液相色譜 (HPLC)、高效毛細(xì)管電泳 (HPCE)為代表的現(xiàn)代分離技術(shù)，以及氨基酸組成分析、蛋白質(zhì)序列測(cè)定以及傅立葉紅外等相結(jié)合的方法 , 先后建立了一套包括純度、分子量、 N端序列、 C端序列、肽段全序列、二硫鍵、氨基酸組成 、翻譯后修飾、蛋白酶解與肽譜以及蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定的系統(tǒng)的蛋白質(zhì)分離分析與鑒定的技術(shù)方法。 信息中心已經(jīng)個(gè)科研組 都屬于蛋白質(zhì)工程和植物基因工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，因而可以共享該室的全部設(shè)備條件。 國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 在 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)及藥物分子設(shè)計(jì)方面有長(zhǎng)期的工作基礎(chǔ)。 23 是直屬?lài)?guó)家教育部的重點(diǎn)綜合性大學(xué)， 1994 年被首批列入國(guó)家 “ 211 工程”。 1999 年被列為創(chuàng)建“世界高水平大學(xué)”的若干所高校之一。在生命科學(xué)領(lǐng)域 ,有生命科學(xué)院， 醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 ，分子醫(yī)學(xué)研究所，和模式動(dòng)物遺傳研究中心等研究機(jī)構(gòu) ,生物化學(xué)及分子生物學(xué) 、植物學(xué)等 是國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科 ，在基因的結(jié)構(gòu)和功能研究 、遺傳工程小鼠等 領(lǐng)域 有雄厚的 研究基礎(chǔ) 和實(shí)力 。自1996 年至 2020 年，承擔(dān)了 生命科學(xué)領(lǐng)域 國(guó)家 級(jí) 重大科研 項(xiàng)目 120 余項(xiàng)，其中 ，主持 國(guó)家科技部重點(diǎn)攻關(guān) 項(xiàng)目 1 項(xiàng)、參與 2 項(xiàng)， 主持國(guó)家 863 高技術(shù)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目 5 項(xiàng)，國(guó)家攀登計(jì)劃項(xiàng)目 3 項(xiàng) ， 國(guó)家杰出青年科學(xué)基金 5 項(xiàng) ， 參與 973 計(jì)劃項(xiàng)目 2 項(xiàng)。 近 3 年內(nèi)共發(fā)表論文 300 余篇。 2020 年 “” 獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng) 。參加本申請(qǐng)的學(xué)科帶頭人 生物信息學(xué)和基因表達(dá)差異分析： 在運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能分析、蛋白質(zhì)工程分子設(shè)計(jì)改造、藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)改造、生物調(diào)控序列信息特征及進(jìn)行新基因預(yù)測(cè)、建立基因轉(zhuǎn)錄的協(xié)同調(diào)控模型等生物學(xué)領(lǐng)域有良好的工作基礎(chǔ)，獲得了包括 國(guó)家 863(2 項(xiàng) )、攀登計(jì)劃 (1 項(xiàng) )、國(guó)家自然科學(xué)基金 (6 項(xiàng) )在內(nèi)的多項(xiàng)基金的支持，獲得專(zhuān)利 5 項(xiàng)，發(fā)表 100 余篇相關(guān)論文，其中大多數(shù)為 SCI 論文。在基因表達(dá)差異分析方面，已建立了成熟的 mRNA差異顯示 (mRNA differential display, DD)、抑制消減雜交 (suppression subtractive hybridization, SSH)、基因表達(dá)連續(xù)分析 (serial analysis of gene expression, SAGE)、 DNA 芯片 (DNA chip/DNA microarray)等方法，同時(shí)建立了激光顯微切割 (laser microdisection, LMD)技術(shù)結(jié)合的基因表達(dá)譜分析技術(shù)。 LMD 是目前最先進(jìn)的從樣本組織中高純度地分離特定細(xì)胞的方法。該技術(shù)平臺(tái)的建立，可以解決研究對(duì)象由于組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性造成的樣本組織和對(duì)照組織來(lái)源的極大差異的問(wèn)題，有助于開(kāi)展對(duì)特殊樣品的特定細(xì)胞的基因表達(dá)譜的分析，對(duì)篩選和克隆重大疾病早期診斷標(biāo)志基因及致病基因有極大的促進(jìn)作用已獲得了包括國(guó)家 863(1 項(xiàng) )、國(guó)家自然科學(xué)基金 “三藥”重點(diǎn)項(xiàng)目 (1 項(xiàng) )在內(nèi)的多項(xiàng)基金的支持。 ： 2020 年，聯(lián)合 … ..大學(xué)承擔(dān)了總投資為 5000 萬(wàn)元的國(guó)家“十五”科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目“ … … 的建立”。新近成立的模式動(dòng)物遺傳研究中心占地 100 畝，實(shí)驗(yàn)樓和動(dòng)物房面積共 7300 平方米，現(xiàn)有科研人員全職教授 4 人，副教授 3 人，非全時(shí)教授 4 人 (均在美國(guó)擁有獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，助理教授以上職稱(chēng) )，所有學(xué)科帶頭人均有博士學(xué)位 (其中 8 位獲美、日等外國(guó)博士學(xué)位 )，管理人員 3 人 (副教授 1 人，高工 1 人 )。中心現(xiàn)有遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)、分子心血管學(xué)、和代謝疾病等多個(gè)研究方向，已經(jīng)建立了功能基因組研究相關(guān)的主要技術(shù)平臺(tái)，中心自2020 年底建立以來(lái)，已自主建立了 3 種轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)表 SCI 論文 3 篇，已取得了豐碩的研究成果 。 24 研究所藥物篩選 中心長(zhǎng)期從事藥物篩選和新藥開(kāi)發(fā)研究，并在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展高通量藥物篩選，建立了比較完整的藥物篩選技術(shù)體系。在開(kāi)展高通量藥物篩選過(guò)程中，建立了一批適合分子、細(xì)胞水平 HTS 的篩選模型以及大量組織器官水平和整體動(dòng)物模型，應(yīng)用多種技術(shù)方法建立具有特定功能的細(xì)胞系篩選模型，積累了各種病理細(xì)胞，轉(zhuǎn)基因細(xì)胞以及生理性細(xì)胞 40 余種，涉及人類(lèi)多種疾病如：各種腫瘤，精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心腦血管系統(tǒng)疾病，血液系統(tǒng)疾病，免疫系統(tǒng)疾病，代謝性疾病，生殖和消化系統(tǒng) 疾病 等。積累了較豐富的建立分子、細(xì)胞水平HTS 篩選模型的經(jīng)驗(yàn)。該中心有一套實(shí)驗(yàn) 室自動(dòng)化工作站 (Biomeck 2020, BECKMAN)、微 板 液閃發(fā)光計(jì)數(shù)儀 (TopCount NXT, PACKARD)、 Biomek Plate Reader (微板比色計(jì) )、 BECKMAN Biomek SL Incubator (微板孵育器 )、多功能微板光學(xué)檢測(cè)儀 (可見(jiàn)光、紫外、熒光 )、 PolarSTAR galary, BMG。 研究所是國(guó)內(nèi)研究工作基礎(chǔ)最好的遺傳藥理學(xué)研究單位 之一 ，有 18 年的遺傳藥理學(xué)研究歷史，對(duì)藥物代謝和效應(yīng)種族差異、遺傳多態(tài)性等方面進(jìn)行了系統(tǒng)、深入的研究。研究工作一 直處于該領(lǐng)域的世界先進(jìn)水平，在國(guó)際和國(guó)內(nèi)發(fā)表有關(guān)遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)方面 SCI 收錄論文 60 余篇，被引用 600 余次。有很好的生物標(biāo)本，藥