【正文】 ）研究批次的質(zhì)量特性 /臨床表現(xiàn)相一致 ? 廠房設(shè)備驗(yàn)證脫離用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS） ? 清潔驗(yàn)證不夠規(guī)范 47 2022/2/10 已驗(yàn)證狀態(tài)的動(dòng)態(tài)維護(hù) ? 新版 GMP最重要的改變是強(qiáng)化動(dòng)態(tài)管理過(guò)程，即驗(yàn)證和已驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù) ? 已驗(yàn)證狀態(tài)是一種有序的組織結(jié)構(gòu)，如果質(zhì)量體系不健全，不努力維護(hù)，去組織化是自發(fā)的變化趨勢(shì)。 ? 完善質(zhì)量管理體系的努力方向：在靜態(tài)體系符合性基礎(chǔ)上，建立與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性相關(guān)聯(lián)的 GMP動(dòng)態(tài)管理體系。 48 2022/2/10 已驗(yàn)證狀態(tài)的動(dòng)態(tài)維護(hù) ? GMP動(dòng)態(tài)管理應(yīng)形成環(huán)路，任何一個(gè)環(huán)節(jié)都不能缺少，這些活動(dòng)都應(yīng) 是質(zhì)量保證部（ QA）的職責(zé) ： 發(fā)現(xiàn)體系失效或不良趨勢(shì)，來(lái)自： 偏差報(bào)告 QA監(jiān)控 自檢、審計(jì) 投訴 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 根本原因調(diào)查 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 經(jīng)驗(yàn)證 /確認(rèn)的質(zhì)量保證體系：可穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 制定糾正 /預(yù)防措施（ CAPA） 措施執(zhí)行的跟蹤和有效性評(píng)估 （風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估） 49 2022/2/10 已驗(yàn)證狀態(tài)的動(dòng)態(tài)維護(hù) ? 偏差管理體系 ? 明確責(zé)任：報(bào)告、調(diào)查、評(píng)估和處理的責(zé)任 ? 偏差文件的管理：可隨批文件，但應(yīng)便于回顧 ? 偏差是考察企業(yè)質(zhì)量保證體系和 GMP符合性維護(hù)能力的鏡子 ? 常見(jiàn)問(wèn)題： ? 缺少偏差的定義，甚至沒(méi)有偏差處理的 SOP ? 將偏差作為失誤處理，導(dǎo)致很多偏差不報(bào)告 ? 偏差處理過(guò)程中不注重根本原因調(diào)查，而偏重于產(chǎn)品放行 ? 沒(méi)有把風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估納入到偏差處理過(guò)程中 ? 未評(píng)估偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn) ? 糾正和預(yù)防措施未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估和跟蹤調(diào)查 ? 偏差處理過(guò)程的記錄和偏差檔案不完善 50 2022/2/10 已驗(yàn)證狀態(tài)的動(dòng)態(tài)維護(hù) ? 變更控制的目的： ? 完善質(zhì)量控制體系：應(yīng)鼓勵(lì)通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新提高質(zhì)量監(jiān)控水平，而新技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施應(yīng)受到嚴(yán)格變更管理程序的控制。 ? 維護(hù)質(zhì)量一致性：任何文件的變更都應(yīng)屬于變更控制的范圍，注冊(cè)批準(zhǔn)的變更應(yīng)向注冊(cè)機(jī)構(gòu)申報(bào)。生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人最好參與研發(fā)階段注冊(cè)申報(bào)文件起草，盡可能擴(kuò)大申報(bào)的工藝控制的適應(yīng)性范圍，以避免因申報(bào)工藝和控制方法與生產(chǎn)實(shí)際的不適應(yīng)而導(dǎo)致不必要的變更 ? 常見(jiàn)問(wèn)題： ? 質(zhì)量部門(mén)沒(méi)有掌握全部的變更批準(zhǔn)權(quán)，變更控制不夠嚴(yán)格 ? 未對(duì)變更的內(nèi)容進(jìn)行必要的驗(yàn)證 ? 未對(duì)某一變更對(duì)其他關(guān)聯(lián)因素的影響進(jìn)行認(rèn)真的評(píng)估 ? 未按照法規(guī)要求向 SFDA補(bǔ)充注冊(cè)或備案 ? 變更實(shí)施之前未對(duì)相關(guān)員工進(jìn)行必要的培訓(xùn) 51 2022/2/10 供應(yīng)商管理 ? 供應(yīng)商檔案： ? 內(nèi)容應(yīng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告、現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告、定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等。 ? 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)要有統(tǒng)一的審查項(xiàng)目清單（ Check list），審查的項(xiàng)目應(yīng)包含影響物料關(guān)鍵質(zhì)量特性的所有因素，以及對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系的審查。 ? 質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確雙方各自承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。 ? 物料的質(zhì)量應(yīng)定期回顧。 52 2022/2/10 供應(yīng)商管理 ? 供應(yīng)商管理的常見(jiàn)問(wèn)題： ? 質(zhì)量受權(quán)人或質(zhì)量部門(mén)缺少供應(yīng)商選擇最終決定權(quán)，或者決策受到各方面的干擾（質(zhì)量體系不健全） ? 供應(yīng)商檔案不完整，只關(guān)注資質(zhì) ? 關(guān)鍵物料的變更缺少產(chǎn)品工藝適應(yīng)性的驗(yàn)證，未要求原料藥生產(chǎn)企業(yè)必須通知其重要的工藝變更情況 ? 未根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量特性制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS），并納入質(zhì)量協(xié)議 ? 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)走形式，缺少熟悉原輔料生產(chǎn)工藝的審計(jì)人員，審計(jì)項(xiàng)目清單過(guò)于簡(jiǎn)單，甚至只有要求供應(yīng)商提供的資質(zhì)證明 ? 缺少物料，特別是原料藥，的定期質(zhì)量回顧審核，或者審核項(xiàng)目不完整，例如沒(méi)有雜質(zhì)變化的審核 ? 缺少原輔料質(zhì)量變化的跟蹤和預(yù)警系統(tǒng) ? …… 53 2022/2/10 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 ? 新版 GMP的相關(guān)要求： ? 第 266條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。 當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等。 回顧分析應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。 企業(yè)至少應(yīng)對(duì)下列情形進(jìn)行回顧分析： ? 產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料； ? 關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果； ? 所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； 54 2022/2/10 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 第 266條 （續(xù)） ? 所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊(cè)所有變更； ? 生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更； ? 穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)； ? 所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時(shí)的調(diào)查； ? 與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果； ? 新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)完成的工作情況； ? 相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； ? 對(duì)委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)協(xié)議的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。 ? 第 267條 應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見(jiàn)及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。 55 2022/2/10 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧體現(xiàn)了 GMP與產(chǎn)品注冊(cè)批準(zhǔn)相結(jié)合的理念： ? 按照產(chǎn)品品種進(jìn)行回顧 ? 回顧的頻率應(yīng)依據(jù)批的數(shù)量 ? 不同規(guī)格的相同產(chǎn)品合并回顧或按照劑型回顧時(shí)應(yīng)有科學(xué)依據(jù) ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和動(dòng)態(tài)管理理念： ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：控制范圍，預(yù)警， OOT的識(shí)別 ? 動(dòng)態(tài)管理： OOT的根本原因調(diào)查、 CAPA的制定、實(shí)施和跟蹤 56 2022/2/10 自檢和內(nèi)部審計(jì) ? 自檢： ? 自檢的目的：質(zhì)量保證體系的不斷完善 ? 常見(jiàn)問(wèn)題：以質(zhì)量體系的“健全”為前提，檢查各部門(mén)的執(zhí)行情況 ? 關(guān)鍵是找出質(zhì)量保證體系存在的問(wèn)題，從表面現(xiàn)象分析體系原因： ? 審視和調(diào)整質(zhì)量控制戰(zhàn)略，是否存在非受控的因素 ? 質(zhì)量職責(zé)和權(quán)力的分配是否合理，評(píng)估 QA監(jiān)控體系的有效性 ? 人員是否足夠、知識(shí)經(jīng)驗(yàn)是否有欠缺 致 謝 感謝中國(guó)制藥行業(yè)協(xié)會(huì)的邀請(qǐng)和在座學(xué)員的支持！ 孫悅平 Tel: 13910816611， 18901336772 Email: