【正文】 性突變可成為高外顯率、高危險(xiǎn)度的癌易感基因外，胚系也可通過(guò)體細(xì)胞傳遞低外顯率、低危險(xiǎn)度的癌易感基因信息。 目 錄 抑癌基因的失活是細(xì)胞癌變和腫瘤形成的關(guān)鍵性因素之一 。 經(jīng)典的 “ 二次打擊 ” 學(xué)說(shuō) 認(rèn)為 ， 正常胚系如在胚胎期發(fā)生 1個(gè)抑癌等位基因突變失活 ，另一等位基因在出生后發(fā)生雜合性丟失 （ LOH） ，則 2個(gè)抑癌等位基因均失活 。 若胚系中有 1個(gè)抑癌等位基因業(yè)已存在突變 ，則在胚胎期或出生后更易發(fā)生另一抑癌等位基因的LOH或突變 。 目 錄 近年來(lái)的研究已大大豐富了 “ 二次打擊 ” 學(xué)說(shuō) ， 發(fā)現(xiàn)了新的抑癌基因失活方式： ① 胚系是正常的但在胚胎期發(fā)生 1個(gè)等位基因突變失活 ， 胚胎期后另一等位基因又發(fā)生 CpG島甲基化 。 ② 胚系是正常的但在其后發(fā)育過(guò)程中 2個(gè)等位基因先后發(fā)生 CpG島甲基化 。 另外 ， 還有一種情況上已述及 ,即單倍型不足也可引起腫瘤 ， 這里列示了單倍型不足的兩種情況： ?胚系是正常的 ， 但在其發(fā)育過(guò)程中由于單等位基因突變 、 缺失或沉默而造成單倍型不足； ?有一個(gè)胚系等位基因結(jié)構(gòu)不正常 ， 而且它被一直遺傳下來(lái) ， 形成單倍型不足 。 單倍型不足致使抑癌基因的基因劑量不足 ， 起不到應(yīng)有的抑癌作用 。 目 錄 腫瘤抑制基因功能丟失的途徑 甲基化作用 突變事件 目 錄 分子表型 （ molecular phenotype） 包括等位基因 、 基因型 、 單倍型 、 基因組合 （ genes set） 、 轉(zhuǎn)錄組譜 、 蛋白組譜和各種分子作用譜 。 目前 ， 科學(xué)家們正在探索癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程是否存在特異性分子表型；分子表型是否與癌的不同臨床表型或不同階段狀態(tài)相對(duì)應(yīng) ， 是否與腫瘤對(duì)環(huán)境因素和治療的不同反應(yīng)性相對(duì)應(yīng) ， 這些問(wèn)題對(duì)于癌的早診 、 分型 、 治療和預(yù)防至關(guān)重要 。 （四）分子表型與臨床表型有關(guān) 目 錄 癌 4 分子表型 臨床意義 白血病 38 genes set 能準(zhǔn)確分類(lèi)急性淋巴細(xì)胞白血?。?ALL）和急性粒細(xì)胞白血?。?AML） 胸腺發(fā)育不同階段 LyL HOX11 和 TAL1表達(dá)譜 可準(zhǔn)確區(qū)分 T前體細(xì)胞來(lái)源 ALL（ TALL）和 B前體細(xì)胞來(lái)源 ALL。 HOT11高表達(dá)的 TALL患者預(yù)后良好 CD10＋ CD58 ALL微小殘留癌細(xì)胞特異表達(dá) CD10和 CD58 Ph1(9號(hào)和 22號(hào)染色體易位產(chǎn)生 BCRABL融合基因，激活原癌基因 abl的表達(dá) 95％以上慢性粒細(xì)胞白血病特異發(fā)生 肺癌 21 gene set 與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān) 乳腺癌 4組特異基因表達(dá)譜 根據(jù) 4組基因表達(dá)譜可將乳腺癌分為 4種類(lèi)型 :①表達(dá)雌激素受體和具有腔細(xì)胞表達(dá)譜型②不表達(dá)雌激素受體和具有肌上皮細(xì)胞表達(dá)譜型③ERBB2過(guò)表達(dá)型④具有正常乳腺表達(dá)譜型 70 genes set 預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá) 83% 9genes set 與耐藥性相關(guān) 卵巢癌 3組特異基因表達(dá)譜 可將卵巢癌分為 3種類(lèi)型 :① 具有正常表達(dá)譜型②表達(dá)混合基質(zhì)細(xì)胞和侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)譜型③細(xì)胞周期相關(guān)基因高表達(dá)譜型 部分分子表型及其臨床意義 目 錄 主要表現(xiàn)為癌細(xì)胞 DNA甲基化作用發(fā)生異常。 DNA呈現(xiàn)全面的低甲基化特征 即 5甲基胞嘧啶含量明顯降低（降低幅度為 20%~60％）。低甲基化作用主要發(fā)生在衛(wèi)星序列、重復(fù)序列、中心粒區(qū)域和原癌基因中，其后果是引起染色體不穩(wěn)定性和非整倍體，轉(zhuǎn)座子激活和原癌基因激活。 （五）腫瘤發(fā)生表觀遺傳學(xué)及表觀基因組學(xué)變化 目 錄 但這種升高不是平均或隨機(jī)分布 ， 而是因基因而異 ， 形成局部高甲基化 。 因此 ， 癌甲基化圖譜呈多樣性 。 這一特征在直腸癌 、 膀胱癌 、 前列腺癌 、 結(jié)腸癌 、肺癌 、 乳腺癌 ， 睪丸癌 、 腦瘤 、 白血病中均已有報(bào)告 。 2. 癌細(xì)胞基因組范圍內(nèi) CpG島的甲基化程度升高 目 錄 在家族性乳腺癌和直腸癌中 ， 不發(fā)生突變的抑癌基因經(jīng)常發(fā)生 CpG島高甲基化作用 ， 而在發(fā)生了突變的抑癌基因 CpG島不發(fā)生甲基化作用 。 據(jù)此認(rèn)為 ， CpG島甲基化作用在癌發(fā)生中屬于第 2次打擊 。 在散發(fā)性乳腺癌和直腸癌中 ， 抑癌基因 CpG島甲基化作用在總體水平上與家族性癌差不多 ， 但在不同抑癌基因中發(fā)生的頻率不同 ，因此認(rèn)為在散發(fā)癌中 ， 抑癌基因 CpG島甲基化作用既可作為第 1次打擊 ， 也可作為第 2次打擊 。 CpG島呈現(xiàn)高甲基化而失活 目 錄 需要指出的是 ， 在多種腫瘤中 ， 大部分抑癌基因 CpG島被甲基化 ， 但在少數(shù)腫瘤中 ， 只有個(gè)別抑癌基因的 CpG島發(fā)生甲基化作用 ， 如 BRCA1的甲基化作用僅發(fā)生于乳腺癌和卵巢癌 , VHL甲基化作用發(fā)生于腎腺癌和血管母細(xì)胞瘤 ， GSTP1甲基化作用發(fā)生于前列腺癌 、 乳腺癌和腎癌 ，P15INK4b甲基化作用發(fā)生于白血病 。 上述甲基化作用都發(fā)生在癌發(fā)生的早期 ， 這為癌早期診斷提供了依據(jù) 。 目 錄 4. 癌發(fā)生發(fā)展中抑癌基因 CpG島甲基化 具有一定特異性 即在癌發(fā)生發(fā)展中基因組范圍或抑癌基因 CpG島甲基化圖譜不是隨機(jī)變化的 。 CpG島的特異性甲基化序列圖譜可作為分子標(biāo)簽表明腫瘤的某種生物學(xué)特性及臨床表型 。 目 錄 最典型的例子是兒童腫瘤 。 在兒童腫瘤細(xì)胞染色體11p15的 H19/IGF2座位是印跡基因所在處 ， 由于印跡基因 IGF2原先甲基化等位基因發(fā)生去甲基化 ， 致使雙等位基因表達(dá) ， 基因印跡丟失 ， 其效果是過(guò)表達(dá) ， 并引起轉(zhuǎn)化抑制 RNA（ H19） 的丟失 。 ，經(jīng)常可見(jiàn)基因印跡的丟失 目 錄 典型例子是急性早幼粒細(xì)胞白血?。?acute promyelocytic leukemia, APL）。 APL發(fā)生過(guò)程中會(huì)形成 PMLRAR（ 維甲酸受體 ） 融合蛋白 （ 一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物 ） ， 該融合蛋白結(jié)合于 RARβ啟動(dòng)子 ， PML的轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域指導(dǎo)抑制 RAR招募甲基轉(zhuǎn)移酶 DNMT1和 DNMT3a， 使 RARβ基因 CpG島發(fā)生程序外從頭 （ de novo） 甲基化作用 ， 并通過(guò)與組蛋白去乙酰化酶的協(xié)同作用 ， 永久性關(guān)閉該基因 ， 使細(xì)胞分化功能破壞 。 6. DNA甲基化作用參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展 目 錄 ?抑癌基因 CpG島甲基化作用在抑制抑癌基因活性的同時(shí) ， 也干擾和破壞了與之相關(guān)的信號(hào)途徑 ， 如Rb/p16INK4α(細(xì) 胞 周 期 抑 制 蛋 白 )/cdk4 途徑 ， p53/p14ARF/MDM2途徑網(wǎng)絡(luò)等 。 ?在乳腺癌和子宮癌中 , 雌激素和孕激素受體基因被甲基化后就失去了對(duì)類(lèi)固醇激素的反應(yīng)性 。 而維甲酸受體 β2基因的高甲基化使其不能與維甲酸結(jié)合 ， 從而使維甲酸失去誘導(dǎo)細(xì)胞分化的能力 。 ?表基因組效應(yīng)可以直接影響細(xì)胞的遺傳性質(zhì)和基因組穩(wěn)定性 ， 后者則可介導(dǎo)細(xì)胞癌變 。 目 錄 啟動(dòng)子甲基化作用 自發(fā)性脫氨 增強(qiáng)紫外線(xiàn)吸收xishou吸收 增強(qiáng)致癌物結(jié)合作用 外顯子 1 外顯子 2 Pathways紊亂 增加 G→A 突變 增加 C→T 突變 增加 CC→TT 突變 增加 G→T 突變 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 表遺傳學(xué)過(guò)程 遺傳學(xué)過(guò)程 表遺傳學(xué)過(guò)程及其對(duì)遺傳學(xué)過(guò)程的影響 甲基化位點(diǎn) A 抑癌基因和 DNA修復(fù)基因 CpG島高甲基化作用使它們失活，導(dǎo)致相關(guān)的 pathway紊亂、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和突變的發(fā)生 B 由于基因編碼區(qū)甲基化胞嘧啶發(fā)生自發(fā)性脫氨、紫外線(xiàn)吸收和甲基化 CpG優(yōu)先結(jié)合致癌物而增加各種突變發(fā)生率 目 錄 ① DNA低甲基化促進(jìn)了有絲分裂的重組 ， 導(dǎo)致雜合性丟失 （ LOH） 和核型重排 。 此外 ， 中心粒序列去甲基化則使染色體非整倍體化 。 ② 轉(zhuǎn)座元件的再活化 ， 如本來(lái)處于沉默狀態(tài)的 LINES核 Alu等重復(fù)序列由于去甲基化而活躍起來(lái) ， 可能移動(dòng)到基因組其他位置 ， 破壞正?；虻墓δ?。 ③ 基因組印跡的丟失后可能導(dǎo)致與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因過(guò)表達(dá) ， 而與細(xì)胞分化和凋亡相關(guān)的基因被阻遏 。 關(guān)于基因組范圍內(nèi)低甲基化作用如何參與致癌目前認(rèn)為有 3種機(jī)制 —— 目 錄 目前 糖尿?。?diabetes）分為 4大類(lèi) —— 1型：主要由于胰島素自身免疫反應(yīng)引起 β細(xì)胞分泌胰島素功能缺陷，現(xiàn)已鑒定出 40余個(gè)候選易感基因，但其作用機(jī)制不清。 2型： 95％以上。遺傳缺陷主要是 β細(xì)胞胰島素分泌功能缺陷和外周組織（骨骼肉、脂肪、肝）對(duì)胰島素敏感性下降（胰島素低抗）；可發(fā)生胰島素基因缺陷、胰島素受體缺陷、胰島素受體后及特異性信號(hào)系統(tǒng)缺陷和胰島素作用靶組織遺傳缺陷等，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前通過(guò) GWAS鑒定出 20個(gè)候選的易感基因。 特殊類(lèi)型 妊娠糖尿病 三、其他疾病也涉及易感基因 （一）糖尿病是一類(lèi)遺傳因素與環(huán)節(jié)因素 相互作用所致血糖失調(diào)綜合征 目 錄 有一類(lèi)特殊類(lèi)型的 2型糖尿病稱(chēng)為成年發(fā)病型糖尿病 （ MODY） ， 屬單基因病 。 目前已鑒定出 6 種 ——MODY1 、 DODY2 、MODY MODY MODY MODY6， 分別由肝核因子 4α（ HNF4α） 、 葡糖激酶 （ GCK） 、 肝核因子 1α（ HNF1α） 、 胰島素啟動(dòng)子因子 1（ IPF1α ） 、 肝 核 因 子 1β （ HNF1β 或 TCF2 ） 、βA2/NEUROD1等基因突變所引起 。 目 錄 從遺傳學(xué)角度， 高血壓（ hypertension）病可劃分為 ?單基因遺傳性高血壓 （ hereditary hypertension） :有糖皮質(zhì)激素可矯正的醛固酮增多癥 、 鹽皮質(zhì)激素增多癥 、Liddle綜合征遺傳性高血壓 ， 分別由醛固酮合成酶基因/11β－羥化酶基因 、 11β－羥化醇脫氫酶 II基因 、 腎臟遠(yuǎn)曲小管上皮鈉通道基因 （ ENaC） 的突變所致 。 ?原發(fā)性高血壓（ essential hypertension） （二）高血壓也是由遺傳因素與環(huán)境相互作用引起 目 錄 原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制和易感基因目前尚不明確 。盡管有些基因如血管緊張素原 ， 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 、 腎素 、 α內(nèi)收蛋白 （ αadducin， 一種細(xì)胞膜 、 址素骨架蛋白 ， 可與鈣調(diào)蛋白結(jié)合 ） 、 G蛋白 β3亞單位和上皮鈉通道等基因在原發(fā)性高血壓的狀況下發(fā)生了結(jié)構(gòu)或表達(dá)的改變 ， 但尚不能確定它們就是易感基因 。 近期采用 GWAS鑒定了原發(fā)性高血壓的若干基因 ， 其中最受關(guān)注的是 ATP2B1基因 。 該基因編碼一種膜蛋白 ，具有鈣泵特性 ， 能將高濃度胞內(nèi)鈣泵出細(xì)胞外 ， 而高濃度胞內(nèi)鈣可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮 ， 增高血壓 ， 故該基因在血壓控制中具有重要作用 。 這對(duì)于闡明血壓升高的遺傳機(jī)制和病理生理機(jī)制 ， 進(jìn)行早診早治和預(yù)防具有重要意義 。 目 錄 精神神經(jīng)性疾病中有些屬于單基因遺傳病，如亨廷頓舞蹈病、脆性 X綜合征和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等，其發(fā)病原因是由于動(dòng)態(tài)突變即 DNA重復(fù)序列的不穩(wěn)定擴(kuò)增所致。2種常見(jiàn)重要的疾病阿爾采海默病（ Alzheimer’s disease, AD）和帕金森?。?Parkinson’s disease, PD）涉及與腦神經(jīng)突觸斑塊沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)相關(guān)的代謝通路和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上的基因，腓骨肌萎縮和神經(jīng)鞘磷脂沉積病則分別與參與髓磷脂生物合成和膽固醇運(yùn)輸?shù)幕蛳嚓P(guān)。 （三）精神神經(jīng)性疾病與也有一些候選基因 目 錄 ?精神分裂癥 （ schizophrenia） 雖然有明顯遺傳傾向 ， 但用孟德?tīng)栆?guī)律和性連鎖方式不能解釋其遺傳規(guī)律 。 ?迄今已采用候選基因策略 、 基因組掃描和 GWAS策略試圖鑒定其易感基因 。 曾經(jīng)對(duì)一些與神經(jīng)信號(hào)傳遞相關(guān)通路上的基因如多巴胺受體基因 （ DRD） 。 5羥色胺基因 （ 5HT） ，兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶基因 （ COMT） 和駱氨酸羥化酶基因（ HT） 、 脯氨酸脫氫酶基因 （ PRODH） 、 神經(jīng)調(diào)節(jié)素基因（ NRG1） 、 反結(jié)合素基因 （ DTNBP1） 和 G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)因子 4(RGS4)、 鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶受體 γ基因 （ PPP3CC） 等進(jìn)行了大量的家系和散發(fā)病例的研究；有的還在動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證 。 ?由于精神分裂癥具有與其他很多因素重疊 ， 表