線粒體遺傳病ppt課件(2)-資料下載頁
2025-01-05 16:19本頁面
【正文】 人在 8468堿基位置與 13446堿基 位置之間有大約 4979bp的缺失，其斷裂點在 ATP8和 ND5基因內(nèi)，缺失區(qū)兩端有 13個堿基 的重復(fù)序列（ 5’—— ACCTCCCTCACCA）， 常伴有轉(zhuǎn)運 RNA基因的缺失 。 慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 ?DNA的復(fù)制 ：當(dāng)含有復(fù)制的線粒體基因組增加時，某些基因的過度表達(dá)將會導(dǎo)致氧化磷酸化亞基的失衡，從而影響呼吸鏈中蛋白復(fù)合物的組裝。 ?點突變 ：偶爾也有點突變導(dǎo)致的眼肌病的病例，為賴氨酸轉(zhuǎn)運 RNA基因 8334堿基位置和亮氨酸轉(zhuǎn)運 RNA基因 3242堿基位置的突變。 慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 多數(shù) KSS病例是散發(fā)的，不表現(xiàn)特定的母系或某種核基因遺傳方式， KSS綜合征的臨床癥狀與異質(zhì)性的程度和有缺失的線粒體基因組的組織分布有關(guān)。 ?肌細(xì)胞： KSS ?造血干細(xì)胞： Pearson綜合癥，這是一種早發(fā)且致命的疾病，主要特點是血細(xì)胞不能利用鐵來進(jìn)行血紅蛋白的合成，從而造成患者出現(xiàn)缺鐵性貧血。 線粒體心肌?。?mitochondrial cardiomyopathy） 線粒體基因組缺失累及心臟和骨骼肌。 臨床表現(xiàn)：勞力性呼吸困難、心動過速、全身肌無力、全身嚴(yán)重水腫、心臟和肝臟增大。 線 粒 體 遺 傳 病 核基因 DNA突變導(dǎo)致的線粒體遺傳病 ?參與呼吸鏈的一些酶成份是受雙重遺傳控制的，即部份亞基為細(xì)胞核基因所編碼，另一些亞基則是 mtDNA編碼的。 ?核基因組編碼的大量蛋白質(zhì)參與構(gòu)建與維持線粒體正常的結(jié)構(gòu)和功能。這些由核基因組編碼的蛋白質(zhì)大約有 850種，行使眾多的功能，包括在膜間隙和基質(zhì)間轉(zhuǎn)運分子、代謝底物、調(diào)節(jié)線粒體對鐵的攝入、維持線粒體 DNA結(jié)構(gòu)的完整性、控制線粒體 DNA的復(fù)制等等。 核基因突變引起電子傳遞鏈缺陷 ?引起電子傳遞鏈缺陷的核基因突變主要發(fā)生在復(fù)合體Ⅰ 和復(fù)合體 Ⅱ ，通常引起兒童期嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 如： NDUFS4基因突變 導(dǎo)致酶復(fù)合體 Ⅰ 的活性缺陷，臨床上可出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐，肌張力減退，常死于心力衰竭和呼吸衰竭。 線粒體蛋白輸入缺陷 丙酮酸脫羧酶 ：參與構(gòu)成丙酮酸脫氫酶復(fù)合體，是由兩個 α亞單位和兩個 β亞單位組成的四聚體。 丙酮酸脫羧酶前體 ?成熟形式的蛋白質(zhì) ?靶序列 通過線粒體膜進(jìn)入線粒體的蛋白質(zhì)在運送之前大多數(shù)以前體形式存在，即由成熟形式的蛋白質(zhì)以及 N末端引伸出的一段長約 15－ 30個氨基酸的序列共同組成。這段序列被稱為靶序列，也稱為導(dǎo)肽。 靶序列結(jié)合在線粒體外膜的受體上，這些受體可以促使蛋白質(zhì)從外膜進(jìn)入膜間隙或通過接觸位進(jìn)入基質(zhì)。進(jìn)入基質(zhì)后，靶序列被水解酶水解，蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成成熟形式的蛋白質(zhì)，這樣，這些蛋白質(zhì)就不能再通過膜，而在線粒體內(nèi)的適當(dāng)位置發(fā)揮它的功能。 靶序列 線粒體蛋白輸入缺陷 線粒體蛋白輸入缺陷 位于 PHDA1編碼丙酮酸脫羧酶的 α亞單位。這個基因的堿基替換可以導(dǎo)致 α亞單位在胞漿內(nèi)合成時 N末端靶序列中的氨基酸變化，使得 α亞單位轉(zhuǎn)入線粒體障礙，從而使丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性降低，糖有氧氧化過程受損，引起一種致死性的 X連鎖隱性遺傳病， 臨床上主要出現(xiàn)眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常。 ?改變蛋白質(zhì) N末端的靶序列 線粒體蛋白輸入缺陷 脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的回旋萎縮現(xiàn)象 ：常染色體隱性遺傳，位于 10q26的 OAT基因可編碼合成鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，催化鳥氨酸和谷氨酸 γ－半醛之間的相互轉(zhuǎn)化。當(dāng) OAT基因發(fā)生純合錯義突變時，所合成的 OAT蛋白構(gòu)象改變，進(jìn)入線粒體基質(zhì)障礙，線粒體基質(zhì)內(nèi) OAT活性缺陷，引起脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的變性而導(dǎo)致成人失明。 ?改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象 底物運輸缺陷 CACT基因發(fā)生突變會導(dǎo)致脂肪酸氧化酶－脂酰肉堿移位酶發(fā)生缺陷，脂肪酸不能通過線粒體內(nèi)膜。因此，脂肪酸利用障礙，引起多系統(tǒng)的異常，可導(dǎo)致嬰兒在出生后數(shù)日或數(shù)月內(nèi)死亡。 線粒體產(chǎn)生自由基對線粒體的損傷，在衰老的發(fā)展過程中起促進(jìn)作用 。 與年齡相關(guān)的線粒體 4977bp缺失在腦和肌肉呈高水平聚集，多種導(dǎo)致線粒體病的堿基置換也隨年齡增加而出現(xiàn)聚集，這種突變線粒體的聚集將導(dǎo)致與年齡相關(guān)的氧化磷酸化能力降低。此外，呼吸鏈能力下降隨著年齡增長而增加。 mtDNA突變與細(xì)胞死亡進(jìn)程的調(diào)控及衰老的進(jìn)程有密切關(guān)系。 線粒體基因突變與衰老
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