【正文】 hol（生物前體前藥） ? 煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥） NO HNOR =O RO RO RO RO RO R不飽和脂肪酸類調(diào)血酯藥 C H3( C H2)7C H = C H ( C H2)7C O O H 油 酸 （ 1 8 C ） O l i c a c i dC H3C H2( C H = C H C H2)3( C H2)6C O O H 亞 麻 酸 （ 1 8 C ） L i n o l e n i c a c i d C H3( C H2)4( C H = C H C H2)3( C H2)3C O O H 加 莫 尼 克 酸 （ 1 8 C ） G a m o l e n i c a c i dC H3( C H2)4( C H = C H C H2)4C H2C H2C O O H 花 生 四 烯 酸 （ 2 0 C ） A r a c h i d o n i c a c i dC H3( C H2)4( C H = C H C H2)2( C H2)6C O O H 亞 油 酸 （ 1 8 C ） L i n o l i c a c i d三 ） 其他類 陰離子交換樹脂類調(diào)血脂藥 ? 吸附腸內(nèi)膽酸，加速膽固醇分解排泄 ? 降膽敏（降脂樹脂 1號， Cholestyramine） ? 降膽寧（降脂樹脂 2號， Colestipol） ? 降膽葡胺（降脂樹脂 3號， DEAE Sephadex） 考 來 烯 胺C h o l e s t y r a m i n eC H C H 2 C H C H 2C H 2 N+( C H 3 ) 3C H2 C Hnn C l右旋甲狀腺素 ? 天然甲狀腺素為 L型 (左旋體 )雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時(shí)升高基礎(chǔ)代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利 ? 右旋甲狀腺素能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇 ? 對體內(nèi)的基礎(chǔ)代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對分布不同所致 OIIH OIIO HN H 2O學(xué)習(xí)要求 ? 調(diào)血脂藥的分類和機(jī)制 ? 羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑類 ? 苯氧基烷酸類 ? 重點(diǎn)藥物 ? 洛伐他丁 ? 吉非貝齊 第八節(jié) 抗血栓藥 Antithrombotic Drugs ? 血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)（纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。 ? 凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。 ? 有時(shí)在某些能促進(jìn)凝血過程的因素作用下，打破了上述動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可在血管腔內(nèi)凝固，形成 血栓 。 ? 與血凝塊不同，血栓是在血液流動的狀態(tài)下形成的。 血栓 血栓形成的主要因素 ? 血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集 ? 血流減慢和血流產(chǎn)生漩渦 ? 凝血因子的激活促使凝血酶的形成 ? 纖溶活性低下 血栓性疾病的特點(diǎn)及危害 ? 常見病、多發(fā)病 ? 主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞 ? 發(fā)病率 ～ ％ ? 中年人猝死、老年人死亡的首要原因 ? 預(yù)防血栓形成是有效措施 抗血栓藥分類 ? 抗血小板藥：抑制血小板聚集藥 ? 抗凝血藥：凝血酶和凝血因子抑制劑 ? 溶血栓藥： –纖維蛋白溶酶能降解血栓中的纖維蛋白，使血栓溶解， –直接或間接激活纖維蛋白溶酶原的藥物 各類抗血栓藥的特點(diǎn) ? 抗血小板藥 多以化學(xué)藥物為主，如 氯吡格雷 、阿司匹林、替羅非班等 ? 抗凝血藥 多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如 華法林 、枸櫞酸鈉、肝素鈉、低分子肝素鈉、水蛭素等 ? 溶血栓藥多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等 一、氯吡格雷 Clopidogrel ? 化學(xué)名：（ S） a(2氯苯基 )6,7二氫噻吩并 [3,2C]吡啶 5(4H)乙酸甲酯 ? 手性藥物，藥用為其硫酸鹽 NS13 467abc?體外無生物活性，口服后經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化，成具有活性的代謝物。 ?以主要循環(huán)代謝物 —羧酸衍生物SR26334為代表 ?由于血漿中原形藥濃度極低，活性代謝物至今仍未明確 前藥 活性代謝物的作用機(jī)制 ? 選擇性地不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ ADP） 受體結(jié)合 ? 抑制 ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體 （ GPIIb/IIIa） 活化 ? 導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集 合成 ?預(yù)防 –缺血性腦卒中 –心肌梗死及 –外周血管病等 臨床應(yīng)用 ? 大規(guī)模臨床研究顯示，療效強(qiáng)于阿司匹林。 二、阿司匹林Aspirin ? 老的解熱鎮(zhèn)痛藥， 54年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時(shí)間 ? 71年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制血栓素 A2（ TXA2） 合成 ? 是分子水平上對藥物作用靶點(diǎn)研究，推斷出可能的治療價(jià)值并經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)癥 OH OOO三、華法林鈉 ? Warfarin Sodium ? 苯并吡喃 2酮，香豆素類化合物 ? 結(jié)構(gòu)與 VK結(jié)構(gòu)相似，為 VK拮抗劑 ? 治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病 OO N aOO?VitK的作用 –能催化凝血因子 II、 VII、 IX、 X轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨? –使有關(guān)酶原的谷氨酸側(cè)鏈羧化成為 g羧基谷氨酸基團(tuán)，從而形成 Ca2+結(jié)合點(diǎn) –與血漿 Ca2+結(jié)合后具凝血活性 作用機(jī)制 ?VitK拮抗劑 –導(dǎo)致凝血因子合成減少 合成 體內(nèi)代謝 ? 含手性碳，用外消旋體 ? S體經(jīng)丙酮側(cè)鏈還原，經(jīng)尿排泄 ? R體在母核羥化，進(jìn)入膽汁，隨糞排出 ?急性心肌梗死、肺栓塞、心房纖顫、人工心臟瓣膜等 ?治療血栓栓塞性疾病 ?先用肝素 (作用快 )，再用 Warfarin維持 臨床應(yīng)用 學(xué)習(xí)要求 ? 抗血栓藥的分類及代表藥 ? 重點(diǎn)藥物：氯吡格雷，華法林鈉 第九節(jié) 其它心血管系統(tǒng)藥物 Miscellaneous Agents 其它心血管系統(tǒng)藥物介紹內(nèi)容 ? 作用于腎上腺素 α受體的藥物 ? 作用血管平滑肌藥物 ? 作用于交感神經(jīng)末梢藥物 一、作用于 α 腎上腺素受體的藥物 ? α 腎上腺素受體分為 ? 突觸前 α 2受體（中樞 α 2受體）， 興奮時(shí)，去甲腎上腺素釋放減少 ? 突觸后 α 1受體， 被阻滯后，引起血管擴(kuò)張 α 腎上腺素受體藥物分為 : α 1受體拮抗劑和中樞 α 2受體激動劑劑 非選擇性 （ α1， α2） 選擇 性 α1 中樞降壓藥 非選擇性 α 受體拮抗劑 ? 酚妥拉明 ,Phentolamine ? 咪唑環(huán)通過氮原子與另二個(gè)取代苯環(huán)相連 ? 短效抗高血壓藥 N O HNH N選擇性 α1 受體拮抗劑 ? 哌唑嗪， Prazosin ? 喹唑啉與取代哌嗪的一個(gè)氮原子相連 ? 良好作用的降壓藥 ? 降低心臟前后負(fù)荷，用于充血性心衰 NNNNOON H 2OO中樞 α 2受體激動劑 H OH OO HOH 2 N C H 3甲基多巴 Methyldopa ? 中樞 ?2受體激動劑，屬中強(qiáng)度降壓藥 ? 因分子中有兩個(gè)相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)避光保存 ? 在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物 ? 與水合茚三酮反應(yīng)，顯藍(lán)紫色 二、直接作用于血管平滑肌藥物 ? 肼曲嗪， Hydralazine ? 1950年發(fā)現(xiàn)，為歷史上第一個(gè)口服有效的降壓藥 ? 現(xiàn)已少用 NNN H N H 2三、作用于交感神經(jīng)末梢藥物 ? 利血平， Reserpine OOO ONHHHOOOONHO? 是蘿芙木樹根提取物幾種生物堿之一 ? 在印度，蘿芙木根是作為治療蛇咬傷和鎮(zhèn)靜的藥物 ? 1918年發(fā)現(xiàn)蘿芙木根提取物具有抗高血壓作用 ? 以后 Reserpine從提取物分離和鑒定出來 ? 作為第一個(gè)從植物提取出有效的抗高血壓藥物被應(yīng)用 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：五個(gè)環(huán) 吲哚、異喹啉 育亨烷 兩個(gè) OCH3， 17位為 ?型 兩個(gè)酯基， 1 18位，順式， b型 3bH 2 12 01 91 81 71 61 51 41 31 21 11 098 7654321NHNC H3OHHHO C H3C H3O O C O O CO C H3O C H3O C H3化學(xué)名 ? 11， 17?二甲氧基 18b[（ 3， 4， 5三甲氧基苯甲酰）氧 ]3b， 20?育亨烷 16b甲酸甲酯 2 12 01 91 81 71 61 51 41 31 21 11 098 7654321NHNC H3OHHHO C H3C H3O O C O O CO C H3O C H3O C H3理化性質(zhì) ? 在光和熱的影響下， C–3位上發(fā)生差向異構(gòu)化現(xiàn)象，生成了 3異利 血平，為無效異構(gòu)體 ? 在酸或堿性條件下，兩個(gè)酯鍵水解，生成利血平酸 ? 在光或酸的催化下，可氧化脫氫，首先生成 3，4–二去氫利血平，為具有黃綠熒光的黃色物質(zhì)，進(jìn)一步氧化生成 3， 4， 5， 6–四去氫利血平，呈有藍(lán)色熒光，再進(jìn)一步氧化則生成無熒光的褐色和黃色聚合物 ? 需避光保存 作用機(jī)制 ? 抑制轉(zhuǎn)運(yùn) MgATP酶的活性 ?進(jìn)而影響去甲腎上腺素的儲藏和釋放 ? 導(dǎo)致神經(jīng)末梢遞質(zhì)耗竭 ?腎上腺素能傳遞受阻 應(yīng)用 ? 為歷史悠久的抗高血壓藥 ? 用于輕、中度高血壓 ? 副作用較多，中樞抑制 作用機(jī)制相似其他藥物 ? 胍乙啶 ,Guahidine ? 通過耗竭神經(jīng)末梢遞質(zhì)而起到降壓作用 ? 用其硫酸鹽 NNHN H 2N H學(xué)習(xí)要求 ? 作用于 α 腎上腺素受體的藥物 ? 分類、代表藥、特點(diǎn) ? 作用于交感神經(jīng)末梢的藥物 ? 利血平（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)、作用機(jī)制）