有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃性--主講人：許真玉sfda藥品審評(píng)中心-資料下載頁
2024-12-23 14:10本頁面
【正文】 前，故未進(jìn)行殘留量檢測(cè) ? 對(duì)策：考慮到第一類溶劑的毒性一，無論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 常見問題分析 ? 實(shí)例 3：某藥物經(jīng)縮合、取代、脫乙基化、縮合制得，使用了第二類溶劑 DMF、乙腈、氯仿、檢測(cè)了氯仿殘留量，未檢測(cè) DMF，乙腈殘留量 ? 原因：氯仿收載于 CP附錄 Ⅷ 在 F中， DMF、乙腈未收載，氯仿在合成后段使用， DMF、乙腈在合成前段使用 ? 對(duì)策：考慮到第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，需要對(duì)合成過程中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量檢測(cè) 常見問題分析 ? 實(shí)例 4：某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測(cè)丙酮?dú)埩袅? ? 原因：丙酮為第三類溶劑 ? 對(duì)策：因重結(jié)晶溶劑系在合成最后一步使用，殘留可能性相對(duì)比較大，盡管第三類溶劑屬于對(duì)從體低毒的溶劑，但仍對(duì)人體有一定的危害，需要對(duì)殘留可能比較大的精制用溶劑進(jìn)行檢測(cè)。 常見問題分析 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面 ? 突出問題： ? 不重視對(duì)數(shù)據(jù)的積累 ? 不重視對(duì)中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究 ? 不重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂 常見問題分析 ? 實(shí)例 1：某藥物在合成過程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果均無殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查。 ? 原因：誤將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看作三批樣品研究結(jié)果的匯總 ? 對(duì)策：以上僅完成了質(zhì)量研究的一部分，需要繼續(xù)積累中試，大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 常見問題分析 ? 實(shí)例 2：某藥物合成時(shí)使用了 DMF、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅乙醇有殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中收載了以上所有溶劑殘留量檢查 ? 原料：誤認(rèn)為這樣即為制定了一份嚴(yán)格有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 對(duì)策：藥物研發(fā)者仍未真正掌握將來上市產(chǎn)品的溶劑殘留量情況，需要繼續(xù)積累中試、大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 常見問題分析 ? 檢測(cè)方法方面 ? 突出問題：供試品、對(duì)照品溶液的配制方法不合適，方法學(xué)驗(yàn)證不全面 ? 實(shí)例 1：采用溶液直接進(jìn)樣法檢測(cè)某難溶性藥物中的氯仿，以水為溶劑配制供試品溶液。 ? 實(shí)例 2：檢測(cè)藥物中乙腈、氯仿、甲苯等多種溶劑殘留量，未考察方法的分離度 ? 實(shí)例 3：未進(jìn)行最低檢測(cè)限考察 常見問題分析 ? 對(duì)策：根據(jù)藥物、待檢溶劑的具體特性，結(jié)合有述方法學(xué)研究原則一內(nèi)容，的針對(duì)性的進(jìn)行研究，相關(guān)內(nèi)容建議參考中國(guó)藥典附錄 常見問題分析 ? 數(shù)據(jù)分析方面 ? 突出問題：未進(jìn)行這方面的工作 ? 實(shí)例 1：某抗高血壓藥物氯仿殘留量高于% ? 實(shí)例 2：某抗腫瘤藥物乙醇?xì)埩袅扛哂?% ? 對(duì)策：分析殘留量較高的原因，并優(yōu)化工藝，降低殘留量，根據(jù)藥物臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，通過利弊分析，判斷殘留量呆否接受 需要關(guān)注的問題 ? 多種有機(jī)溶劑綜合影響 ? 目前基本是控制每種溶劑的殘留量不超過各自規(guī)定的濃度限度，暫時(shí)未考慮多種有機(jī)溶劑的綜合影響，建議逐步關(guān)注此問題 需要關(guān)注的問題 ? 輔料的有機(jī)溶劑殘留量研究 ? 輔料作為制劑的重要組成部分，其殘留溶劑情況直接影響制劑質(zhì)量 ? 新研發(fā)輔料：與前原料藥的原則一致 ? 常規(guī)輔料：逐步關(guān)注此問題及其對(duì)制劑質(zhì)量的影響 需要關(guān)注的問題 ? 制劑的機(jī)溶劑殘留量研究 ? 藥物最終通過各種制劑應(yīng)用于臨床，控制制劑的有機(jī)殘留量不可忽視 ? 原料藥和 /或輔料中殘留溶劑 ? 制劑制備過程中的殘留溶劑
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