【正文】 吸收系數(shù) 、 其它 2． 鑒別 化學(xué)法 （ 原理 、 反應(yīng)式 ） 色譜法 （ 圖譜 ） 光譜法 （ 圖譜 ） 申報(bào)資料 10 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（編寫） 原料藥（各項(xiàng)三批樣品測結(jié)果） 3． 檢查 無機(jī)雜質(zhì)檢查 （ 中國藥典附錄規(guī)定 ） 有機(jī)雜質(zhì)檢查 （ 有關(guān)物質(zhì)檢查 ） 包括方法學(xué)研究 殘留溶劑檢查 按 ICH規(guī)定 （ International Conference on Harmonisation of Techni cal Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use） 異構(gòu)體 無效晶型 粒度 溶液的顏色 、 澄清度 干燥濕度或水分 安全試驗(yàn) （ 異常毒性 、 熱源 、 降壓物質(zhì) 、 無菌等 ） 其它 原料藥（各項(xiàng)三批樣品測結(jié)果） 4． 含量測定 （ 或效價(jià)測定 ） 方法的篩選 、 溶量法 、 光譜法 、 色譜法 方法學(xué)研究 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 制劑 （ 據(jù)各項(xiàng)三批樣品測定結(jié)果 ） 1． 原料藥來源 2． 含量 （ 或效價(jià) ） 限度 3． 性狀 4． 鑒別 5． 檢查 ① pH值 ② 顏色 ③ 含量均勻度 ④ 溶出度檢查 （ 包括方法學(xué)研究 ） ⑤ 有關(guān)物質(zhì) （ 包括方法學(xué)研究 ） ⑥ 不溶性微粒 ⑦ 安全性試驗(yàn) （ 熱源 、 刺激性試驗(yàn) 、 過敏性試驗(yàn)等 ） ⑧ 其它應(yīng)符合 ___劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定 制劑（據(jù)各項(xiàng)三批樣品測定結(jié)果） 6． 含量測定 （ 或效價(jià)測定 ） ① 方法的篩選 、 方法學(xué)的 研究 ② 測定結(jié)果及其圖譜 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時(shí)間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運(yùn)輸條件提供 依據(jù) ， 同時(shí)確定藥品的有效期 。 方法：影響因素試驗(yàn)； 加速試驗(yàn) 長期穩(wěn)定性試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長期試驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 5%RH → 75177。 5%RH， 強(qiáng)光 4500177。 500LX 超常條件 6個(gè)月 40177。 2℃ /75177。 5%RH → 30177。 2℃ /60177。 5%RH → 25177。 2℃ /60177。 10%RH 正 常條 件 12個(gè)月以上 25177。 2℃ /60177。 10%RH → 6177。 2℃ 試驗(yàn)?zāi)康? 指導(dǎo)包裝 /貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗(yàn)條件選擇 指導(dǎo)長期試驗(yàn)條件選擇 ，預(yù)測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗(yàn)歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導(dǎo)包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導(dǎo)加速及長 期試驗(yàn)條件的選擇 （ 考察對(duì)包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 當(dāng)劑型在接近或超過 40℃ 時(shí) ， 本身即被破壞 ， 如栓 劑 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ /60177。 5% RH進(jìn)行加速試驗(yàn) ， 對(duì)于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 2%RH。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時(shí)熱 、 濕的 影響 ， 加熱時(shí)濕的影響 。 申報(bào)臨床研究時(shí) ， 加速及長期試驗(yàn)應(yīng)有 6個(gè)月的試驗(yàn)結(jié) 果 ， 申報(bào)生產(chǎn)時(shí) ， 長期試驗(yàn)應(yīng)有 12個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果 。 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 微生物穩(wěn)定性：由細(xì)菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質(zhì) （ 滅菌工藝不當(dāng) ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 化學(xué)穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應(yīng)） 穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察 的項(xiàng)目為基礎(chǔ)，針對(duì)各品種性質(zhì)特點(diǎn)而設(shè)立，既全面又 有針對(duì)性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考 察低溫時(shí)性狀的變化及如何解決的方法。低溫保存液體 制劑，模擬實(shí)際使用反復(fù)凍融試驗(yàn)。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為 HPLC自身對(duì)照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當(dāng)）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測定方法 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù) ， 并說明 降解產(chǎn)物斑點(diǎn)數(shù)目變化情況； 附一切有關(guān)圖譜：如含測 、 有關(guān)物質(zhì)測定 。 圖譜上應(yīng)有峰面積積分?jǐn)?shù) 據(jù) 。 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導(dǎo) 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 注意積極分析試驗(yàn)結(jié)果 ， 如：有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質(zhì)特性有關(guān) ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時(shí) ，含量下降 10%， 有關(guān)物質(zhì)不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當(dāng) ？ 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 申報(bào)資料 14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料 及文獻(xiàn)資料（編寫） 影響因素試驗(yàn) 樣品來源： （ 包括批號(hào) ） 樣品要求：一批 裸露 考察項(xiàng)目： （ 參照技術(shù)指導(dǎo)原則要求 ） 考察方法：光照 （ 4500177。 500Lx） 10天 高溫 （ 40℃ 、 60℃ ） 10天 低溫 （ 液體制劑 、 軟膏 、 栓 、 貼片等應(yīng)考察 ） 高濕度 （ 75%RH、 90%RH） 10天 以上試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)于 10天取樣考 察與 0天數(shù)據(jù)和圖譜結(jié)果列表比較 。 加速試驗(yàn)： 40℃ 75%RH 樣品來源 (包括三批批號(hào) ) 樣品要求： (上市包裝或 摸擬上市包裝 ) 考察項(xiàng)目： (參照技術(shù)指導(dǎo) 原則要求 ) 考察時(shí)間： 0月 、 1月 、 2月 3月 、 6月 考察結(jié)果：與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結(jié)果列表 比較 長期留樣考察 25℃ 60%RH（ 6℃ 177。 2℃ ） 樣品來源 (包括三批批號(hào) ) 樣品要求：市售包裝 考察項(xiàng)目 :(參照技術(shù)指導(dǎo)原 則要求 ) 考察時(shí)間：制備工藝確定后 進(jìn)入考察 ,盡量 至申報(bào)時(shí) 。 考察結(jié)果： ⒈ 與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結(jié)果列表 比較 。 ⒉制定有效期。 穩(wěn)定性結(jié)論 文獻(xiàn)資料 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 參考書目 現(xiàn)行版中國藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè) 化學(xué)藥品原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑處方和制備工藝研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗(yàn)指導(dǎo)原則 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 演出結(jié)束！