【正文】 吸收系數(shù) 、 其它 2． 鑒別 化學法 （ 原理 、 反應式 ） 色譜法 （ 圖譜 ） 光譜法 （ 圖譜 ） 申報資料 10 質量研究工作的試驗資料及文獻資料（編寫） 原料藥（各項三批樣品測結果） 3． 檢查 無機雜質檢查 （ 中國藥典附錄規(guī)定 ） 有機雜質檢查 （ 有關物質檢查 ） 包括方法學研究 殘留溶劑檢查 按 ICH規(guī)定 （ International Conference on Harmonisation of Techni cal Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use） 異構體 無效晶型 粒度 溶液的顏色 、 澄清度 干燥濕度或水分 安全試驗 （ 異常毒性 、 熱源 、 降壓物質 、 無菌等 ） 其它 原料藥（各項三批樣品測結果） 4． 含量測定 （ 或效價測定 ） 方法的篩選 、 溶量法 、 光譜法 、 色譜法 方法學研究 試驗負責者 、 參加者 試驗日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 制劑 （ 據(jù)各項三批樣品測定結果 ） 1． 原料藥來源 2． 含量 （ 或效價 ） 限度 3． 性狀 4． 鑒別 5． 檢查 ① pH值 ② 顏色 ③ 含量均勻度 ④ 溶出度檢查 （ 包括方法學研究 ） ⑤ 有關物質 （ 包括方法學研究 ） ⑥ 不溶性微粒 ⑦ 安全性試驗 （ 熱源 、 刺激性試驗 、 過敏性試驗等 ） ⑧ 其它應符合 ___劑項下有關的各項規(guī)定 制劑（據(jù)各項三批樣品測定結果） 6． 含量測定 （ 或效價測定 ） ① 方法的篩選 、 方法學的 研究 ② 測定結果及其圖譜 試驗負責者 、 參加者 試驗日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運輸條件提供 依據(jù) ， 同時確定藥品的有效期 。 方法：影響因素試驗； 加速試驗 長期穩(wěn)定性試驗 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 5%RH → 75177。 5%RH， 強光 4500177。 500LX 超常條件 6個月 40177。 2℃ /75177。 5%RH → 30177。 2℃ /60177。 5%RH → 25177。 2℃ /60177。 10%RH 正 常條 件 12個月以上 25177。 2℃ /60177。 10%RH → 6177。 2℃ 試驗目的 指導包裝 /貯存條件選擇，指導制劑處方與工藝選擇，指導加速及長期試驗條件選擇 指導長期試驗條件選擇 ，預測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗目的是評價處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導加速及長 期試驗條件的選擇 （ 考察對包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 當劑型在接近或超過 40℃ 時 ， 本身即被破壞 ， 如栓 劑 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ /60177。 5% RH進行加速試驗 ， 對于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 2%RH。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時熱 、 濕的 影響 ， 加熱時濕的影響 。 申報臨床研究時 ， 加速及長期試驗應有 6個月的試驗結 果 ， 申報生產(chǎn)時 ， 長期試驗應有 12個月的試驗結果 。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 微生物穩(wěn)定性：由細菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質 （ 滅菌工藝不當 ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 化學穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應） 穩(wěn)定性試驗的考察項目應以該品的質量研究中考察 的項目為基礎，針對各品種性質特點而設立，既全面又 有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應考察，藥物及輔料溶解性較差，應考 察低溫時性狀的變化及如何解決的方法。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復凍融試驗。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應與質量研究中（質量標準 中）確定的方法一致，如：質量研究中有關物質檢查為 HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關性考察的依據(jù)，若結果相關（相當）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 穩(wěn)定性試驗結果與結論 數(shù)據(jù)列表：有關物質應有具體數(shù)據(jù) ， 并說明 降解產(chǎn)物斑點數(shù)目變化情況； 附一切有關圖譜：如含測 、 有關物質測定 。 圖譜上應有峰面積積分數(shù) 據(jù) 。 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結論 ， 指導 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 注意積極分析試驗結果 ， 如：有關物質與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質特性有關 ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時 ，含量下降 10%， 有關物質不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當 ？ 制劑不穩(wěn)定應考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 穩(wěn)定性試驗結果與結論 申報資料 14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料 及文獻資料（編寫） 影響因素試驗 樣品來源： （ 包括批號 ） 樣品要求：一批 裸露 考察項目： （ 參照技術指導原則要求 ） 考察方法：光照 （ 4500177。 500Lx） 10天 高溫 （ 40℃ 、 60℃ ） 10天 低溫 （ 液體制劑 、 軟膏 、 栓 、 貼片等應考察 ） 高濕度 （ 75%RH、 90%RH） 10天 以上試驗結果應于 10天取樣考 察與 0天數(shù)據(jù)和圖譜結果列表比較 。 加速試驗： 40℃ 75%RH 樣品來源 (包括三批批號 ) 樣品要求： (上市包裝或 摸擬上市包裝 ) 考察項目： (參照技術指導 原則要求 ) 考察時間： 0月 、 1月 、 2月 3月 、 6月 考察結果：與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結果列表 比較 長期留樣考察 25℃ 60%RH（ 6℃ 177。 2℃ ） 樣品來源 (包括三批批號 ) 樣品要求：市售包裝 考察項目 :(參照技術指導原 則要求 ) 考察時間：制備工藝確定后 進入考察 ,盡量 至申報時 。 考察結果： ⒈ 與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結果列表 比較 。 ⒉制定有效期。 穩(wěn)定性結論 文獻資料 試驗負責者 、 參加者 試驗日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 參考書目 現(xiàn)行版中國藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國家藥品標準工作手冊 化學藥品原料藥制備工藝指導原則 化學藥品結構確證研究指導原則 化學藥品原料藥質量研究和質量標準指導原則 化學藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則 化學藥品制劑質量研究和質量標準制定指導原則 化學藥品穩(wěn)定性研究指導原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗指導原則 ICH有關質量研究的要求 演出結束！