【導(dǎo)讀】毒性效應(yīng)是由毒物引起正常細(xì)胞發(fā)生生理和生化。毒性效應(yīng)的程度除毒物本身外，還與劑量及靶部。靶組織和靶器官具有代償能力，可超常發(fā)揮解毒。毒效應(yīng)包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒性效應(yīng)研究。進(jìn)一步找出受損的細(xì)胞、亞細(xì)胞。復(fù)雜的毒性機(jī)制可涉及多個(gè)層次和步驟，紊亂超過(guò)修復(fù)能力或修復(fù)本身障礙時(shí)，疾病的診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)。證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害。驗(yàn)證可能與人類無(wú)關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效。設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中。進(jìn)一步加深對(duì)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物。DNA等）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境，氧化還原性反應(yīng)物。超氧陰離子自由基（O2.）、羥基自由基（.OH）、生物系統(tǒng)產(chǎn)生的自由基。胞漿中的小分子：自氧化促使氧還原，產(chǎn)生氧自。吞噬細(xì)胞的吞噬過(guò)程及呼吸爆發(fā)（respiratory. 線粒體電子傳遞過(guò)程能生成ROS

　　

【正文】 pines）、全身麻醉劑和醇類是活化劑。因此，所有這些物質(zhì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的抑制，隨著攝入劑量的不同，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用、全身麻痹、昏迷，最終導(dǎo)致延髓呼吸中樞的阻斷。由激動(dòng)劑 /激活劑在興奮性受體上所引起的應(yīng)答及拮抗劑 /抑制劑在抑制性部位所誘發(fā)的應(yīng)答也存在著類似問(wèn)題。 ? 因此，谷氨酸受體激動(dòng)劑和毒??！堿受體激動(dòng)劑引起大腦神經(jīng)元的興奮性過(guò)高，最終導(dǎo)致驚厥， GAVAA受提拮抗也是如此。在抑制性受體上作為激動(dòng)劑 /激活劑的化學(xué)物和在興奮性受體上作為拮抗劑 /抑制劑的化學(xué)物顯然也起同樣的作用。由于每一種神經(jīng)遞質(zhì)具有多種類型的受體，這些受體受毒物的影響可能是有差異的。例如，神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體對(duì)鉛離子的抑制極其敏感，而肌肉的煙堿受體亞型卻并非如此。 ? （ 3）毒物 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白交互作用：許多化學(xué)物通過(guò)作用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程而改變神經(jīng)元和（或）肌肉活動(dòng)。電壓門控的 Na+通道轉(zhuǎn)換和放大由配體門控的陽(yáng)離子通道生成的興奮性信號(hào)，它們受許多植物和動(dòng)物毒素以及合成化學(xué)物如 DDT激活，導(dǎo)致興奮過(guò)度。相反，阻斷電壓門控的 Na+通道的毒物（如河豚毒素和蛤蚌毒素）可引起麻痹。Na+通道在感覺(jué)神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中也很重要。因此， Na+通道激活劑激惹感覺(jué)與反射，而 Na+通道抑制劑引起麻醉作用，這就解釋了攝入附子后出現(xiàn)的反射性心動(dòng)過(guò)緩和口中燒辣感（因?yàn)槠渲泻?Na+通道激活劑烏頭堿）以及應(yīng)用 Na+通道抑制劑如普魯卡因和利多因的局部麻醉作用。 ? （ 4）毒物 信號(hào)終止蛋白的交互作用：由陽(yáng)離子內(nèi)流生成的細(xì)胞信號(hào)由于陽(yáng)離子經(jīng)通道或通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白清除而終止。陽(yáng)離子的輸出的抑制可延長(zhǎng)興奮，在活 Ca2+化的 K+通道被 Ba2+抑制時(shí)就出現(xiàn)這種情況，伴有潛在的致死亡的神經(jīng)興奮和致痙作用；來(lái)自毛地黃和其他植物的糖苷抑制Na+/K+ATPase，因而增加細(xì)胞內(nèi) Na+濃度，隨后通過(guò) Ca2+/ Na+交換減少 Ca2+的輸出，由此引起的細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度的升高提高了心肌收縮性和興奮興。 ? Na+、 K+泵的失效也被認(rèn)為是缺氧、低血糖和氰化物中毒引起的神經(jīng)元損害的原因。鑒于神經(jīng)元中生成的 70%ATP用于驅(qū)動(dòng) Na+、K+泵， ATP合成中斷引起細(xì)胞去極化并停留在去極化狀態(tài)。去極化引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放（如谷氨酸從神經(jīng)元釋放）被認(rèn)為是由谷氨酸的神經(jīng)毒性作用引起的缺氧性癲癇發(fā)作和神經(jīng)元損害進(jìn)一步放大的重要原因 ? 其他類型細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙 雖然很多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也在非可興奮細(xì)胞中運(yùn)作，但這些過(guò)程的失調(diào)通常沒(méi)有顯著后果。例如，大鼠肝細(xì)胞具有 α1腎上腺素能受體，這些受體的激活引起代謝改變，如葡萄糖水解和谷胱甘肽輸出的增加。細(xì)胞內(nèi)鈣的升高可能對(duì)細(xì)胞有毒理學(xué)意義。 ? 許多外分泌細(xì)胞受毒！堿樣乙酰膽堿受體調(diào)控。有機(jī)磷殺蟲劑毒后唾液分泌、流淚和支氣管過(guò)度分泌就是由于這些受體的刺激；相反，這些受體的阻斷可導(dǎo)致阿托品中毒時(shí)的高熱?？莘窦?xì)胞（居留于肝臟的巨噬細(xì)胞）分泌可損傷鄰近細(xì)胞的炎癥介質(zhì)。由于枯否細(xì)胞具有甘氨酸受體，即甘氨酸門控的 Cl通道，這些巨噬細(xì)胞的分泌功能（如炎癥介質(zhì)的發(fā)泌）可因攝入甘氨酸（通過(guò) Cl內(nèi)流誘導(dǎo)超極化）而陰斷，這種干預(yù)作用緩解了乙醇引起的肝損害。 ? 某些磺胺藥引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物低血糖的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了糖尿病患者口服血糖藥的開發(fā)。這些藥物抑制胰腺 β細(xì)胞的 K+通道，隨后誘導(dǎo)去極化， Ca2+通道通過(guò)電壓門控的 Ca2+通道的內(nèi)流以及胰島從細(xì)胞外排，抗高血壓藥二氮嗪以相反的方式作用于 K+通道，損害胰島的分泌。雖然這種作用通常并不希望出現(xiàn)，但它可開發(fā)應(yīng)用于無(wú)法手術(shù)治療的胰島素分泌型胰腺腫瘤的治療。 二、毒物引起的細(xì)胞維持功能改變 ? 在多細(xì)胞機(jī)體，細(xì)胞必須具備完整的自我維持功能，并對(duì)其他細(xì)胞提供支持功能。這些細(xì)胞的自身維持功能可被許多毒所所破壞，導(dǎo)致毒反應(yīng)。 ? （一）細(xì)胞內(nèi)部維持自身功能的損害 ? 為了生存，所有細(xì)胞必須全盛內(nèi)源性分子，組裝大分子復(fù)合物、膜及細(xì)胞器、維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，并產(chǎn)生細(xì)胞活動(dòng)所需的能量。破壞這些功能的毒物，特別是損害線粒體能量產(chǎn)生功能和控制基因組功能的蛋白質(zhì)合成的毒物均可危及生命并可引起中毒性細(xì)胞死亡。 ? 危害細(xì)胞戚的原發(fā)性代謝紊亂 如 ATP耗竭、 Ca2+蓄積、 ROS/RNS生成。 ? （ 1） ATP耗竭： ATP作為生物合成的化學(xué)物質(zhì)和能量的主要來(lái)源在細(xì)胞維持中起核心作用。它用于許多生物合成反應(yīng)、通過(guò)磷酸化和腺苷化作用活化內(nèi)源化合物，摻入到輔因子及核酸中去。它對(duì)肌肉收縮和細(xì)胞骨架的聚合作用、為細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞分裂、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量和維持細(xì)胞形態(tài)都是必不可少的。 ATP驅(qū)動(dòng)離子轉(zhuǎn)達(dá)運(yùn)蛋白，如：質(zhì)膜的 Na+/K、質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)臘的 Ca2+ATPase、溶酶體膜以及含神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡的 H+ATPase。這些泵維持了各種細(xì)胞功能所必須的條件，例如：由 Na+、 K+泵形成的穿質(zhì)膜Na+濃度梯度驅(qū)動(dòng) Na+葡萄糖和 Na+氨基酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及 Na+/ Ca2+反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，促使這些營(yíng)養(yǎng)素的進(jìn)入和 Ca2+的移動(dòng)。 ? 化學(xué)能通過(guò) ATP水解為 ADP或 AMP的形式來(lái)釋放。 ADP在線粒體中由 ATP合酶重新磷酸化（圖 47）。與氫氧化為水相偶聯(lián)，這一過(guò)程稱為氧化磷酸化。除了 ATP合酶，氧化磷酸化還需要：①氫以 NADH的形式傳遞給初始電子轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物；②氧傳遞給終末電子轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物；③ ADP和無(wú)機(jī)磷轉(zhuǎn)運(yùn)給 ATP合酶；④電子沿電子傳遞鏈流向 O2，伴有質(zhì)子從基質(zhì)腔穿內(nèi)膜逐出；⑤質(zhì)子沿電化學(xué)遞度下穿越內(nèi)膜返回到基質(zhì)腔從而驅(qū)動(dòng)ATP合酶。 ? 氧化磷酸化的損傷對(duì)細(xì)胞是有害的，因?yàn)?ADP未能重新磷酸化導(dǎo)致 ADP及其破壞產(chǎn)物的堆積以及 ATP的耗竭。因此，由于腺苷二磷酸鹽和三磷酸鹽（以 Mg鹽形式存在）的水解以及磷酸和 Mg2+的釋放，暴露于 KCN和碘乙酸的肝細(xì)胞胞漿 H+和 Mg2+迅速升高。丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸增加也可能引起酸中毒。 ATP的缺乏危機(jī)需 ATP的離子泵的運(yùn)作，導(dǎo)致離子及細(xì)胞容量調(diào)節(jié)控制的喪失。細(xì)胞內(nèi)的酸中度幾高鎂血癥后不久，暴露于 KCN和碘乙酸的肝細(xì)胞即出現(xiàn)細(xì)胞即出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi) Na+的升高，可能是由于 Na+泵的失效，隨后炙膜出現(xiàn)大皰狀結(jié)構(gòu)。細(xì)胞內(nèi)磷酸癥是有益的，可能是由于釋放了磷酸形成不溶性的磷酸鈣，防止具有有害后果的胞漿 Ca+的升高。此外，底 pH也直接降低了磷脂酶的活性，抑制線粒體滲透轉(zhuǎn)移。最終，細(xì)胞內(nèi) pH升高，正家酸酯酶活性，這就導(dǎo)致不可逆的膜損傷，不僅是通過(guò)磷脂的降解，而且也通過(guò)內(nèi)冤性去垢劑如溶血磷脂和游離脂肪酸的生成。由于溶血性磷脂與脂肪酸的再?；^(guò)程受損，ATP的缺乏加劇了這種變化。 ? （ 2）細(xì)胞內(nèi) Ca2+的持續(xù)升高：細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平是受到嚴(yán)格調(diào)控的。細(xì)胞外和胞漿 Ca2+濃度之間所存在的 10， 000倍差異是通過(guò)質(zhì)膜對(duì) Ca2+的不滲透和 Ca2+從胞漿清楚的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來(lái)維持， Ca2+從胞漿穿過(guò)質(zhì)膜被主動(dòng)泵出，并隔離在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)。由于線粒體配備的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為低親和力的，故僅當(dāng)胞漿 Ca2+水平升高到微摩爾濃度范圍時(shí)，線粒體才在 Ca2+隔離中起有意義的作用。在這種情況下，大量 Ca2+蓄積于線粒體中，以磷酸鈣形成沉積。 ? 毒物通過(guò)促進(jìn) Ca2+向細(xì)胞質(zhì)內(nèi)流或抑制 Ca2+從細(xì)胞質(zhì)外流而誘導(dǎo)胞漿 Ca2+水平的升高。配體或電壓門控的 Ca2+通過(guò)開放或質(zhì)膜損傷引起細(xì)胞外液與細(xì)胞質(zhì)間 Ca2+濃度梯度的下移。毒物也可誘導(dǎo) Ca2+從線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)漏出而增加胞漿 Ca2+。它們也可通過(guò)抑制 Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或耗竭其驅(qū)動(dòng)力而減少 Ca2+的外流。幾種能力引起胞漿 Ca2+水平持續(xù)升高的化學(xué)。細(xì)胞內(nèi) Ca2+持續(xù)升高是有害的，因?yàn)樗軐?dǎo)致：①能量?jī)?chǔ)備的耗竭；②微絲功能障礙；③水解酶的活化；④ ROS和 RNS的生成。 ? 1）細(xì)胞內(nèi) Ca2+持續(xù)升高對(duì)細(xì)胞能量平衡產(chǎn)生不良的影響：其機(jī)制至少有三種：首先，胞漿 Ca2+水平升高引起線粒體 Ca2+單轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ uniporter）攝取 Ca2+增加。這種單轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白像 ATP合酶一樣，利用線粒體內(nèi)膜的負(fù)電位（△ ψm）作為驅(qū)動(dòng)力。因此線粒體 Ca2+攝取△ ψm消失，并抑制 ATP合成。此外，氧化線粒體 NADH的毒物可激活從線粒體基質(zhì)間腔逐出 Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，緊接著發(fā)生的Ca2+由線粒體繼續(xù)攝取和外運(yùn)（ “ Ca2+循環(huán) ” ），進(jìn)一步危害氧化磷酸過(guò)程。其次， Ca2+也可能通過(guò)對(duì)內(nèi)膜造成氧化損傷而損害 ATP合成。其三，胞漿 Ca2+的持續(xù)升高不僅損害 ATP合成，而且也由于 Ca2+ATPase用語(yǔ)排除多余的 Ca2+而增加 ATP的消耗。 ? 2）胞漿 Ca2+不可控制的升高引起細(xì)胞的微絲的解離：遍布細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白（ actin）微絲網(wǎng)絡(luò)借助于其纖絲附著于質(zhì)膜的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白來(lái)維持細(xì)胞形態(tài)。胞漿 Ca2+的增高引起肌動(dòng)蛋白纖絲與 α輔肌動(dòng)蛋白（ αactinin）和胞影蛋白（ fodrin）解離，導(dǎo)致質(zhì)膜大皰形成，使質(zhì)膜易于破裂。 ? 3）高 Ca2+水平可激活降解蛋白質(zhì)、磷脂和核酸的水解酶：許多整合性膜蛋白質(zhì)是Ca2+激活的中性 蛋白酶或鈣蛋白酶（ calpains）的靶分子。鈣蛋白酶介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的水解也可引起膜大皰形成； Ca2+對(duì)磷脂酶的激活引起膜的破裂；Ca2+Mg2+以來(lái)的核酸內(nèi)切酶的激活引起染色質(zhì)的斷裂； Ca2+水平的升高封閉拓?fù)洚悩?gòu)酶 II，使已斷裂的 DNA無(wú)法重新聯(lián)結(jié)?？傊?，細(xì)胞內(nèi)鈣升高激活了干擾細(xì)胞維持其結(jié)構(gòu)和功能完整性的過(guò)程。 ? （ 3） ROS與 RNS的過(guò)度產(chǎn)生：有許多外源化學(xué)物可直接生成 ROS與 RNS，如氧化還原循環(huán)物質(zhì)和過(guò)渡金屬。此外， ROS和 RNS的過(guò)度產(chǎn)生可繼發(fā)于細(xì)胞內(nèi)高鈣，因?yàn)?Ca2+以下述方式激活生成 ROS和 RNS的酶： ? Ca2+活化檸檬酸循環(huán)中的脫氫酶加速氫從檸檬酸循環(huán)中產(chǎn)出，然后，電子沿電子傳遞鏈流動(dòng)，這一過(guò)程與 ATP合酶活性的抑制共同增加由線粒體電子傳遞鏈形成的 O2