【正文】 、Cd2+、 Hg2+和 CH3Hg離子很容易與谷胱甘肽反應而解毒。 蛋白質(zhì)毒素解毒（ detoxication of protein toxins）：細胞外和細胞內(nèi)的蛋白酶參與有毒多肽的失活。 從典型意義上講，毒性是由終毒物與靶分子的反應所介導的一系列繼發(fā)生化過程，導致在不同生物學組織結(jié)構(gòu)水平（如靶分子本身、細胞器、細胞、組織和器官，甚至整個機體）上的功能失常損傷。最后還必須考慮到，一些并非直接由終毒物與靶分子反應所啟動，而是由于生物學微環(huán)境（關(guān)鍵的內(nèi)源分子、細胞器、細胞和器官在這樣的微環(huán)境中運行）改變所引起的毒性。 ? 并不是所有的毒物與靶標的反應都是有害的。在小分子中，膜脂質(zhì)最為常見，輔因子如輔酶 A和吡哆醛也被涉及。為了發(fā)生這些反應，靶分子必須接觸足夠高濃度的終毒物，因此，處于反應活性化學物鄰近或接近它們形成部位的內(nèi)源性分子常常是靶分子。 ? 四氯化碳由細胞色素 P450活化后破壞細胞色素 P450酶本身及其鄰近的微粒體膜。在密切靠近其形成部位未能找到合適內(nèi)源性分子的活性代謝物時，可發(fā)生擴散直至它們遇到這樣的反應物。 ? 并非化學物的所有靶分子都發(fā)生有害效應，雖然 CO通過與亞鐵血紅蛋白結(jié)合而引起毒性，但它也可與細胞色素 P450的鐵結(jié)合而極少出現(xiàn)或不出現(xiàn)后果。乙酰氨基酚引起的某些肝線粒體蛋白的芳基化與這種藥物印發(fā)的肝損害可能具有因果相關(guān)，因為乙酰氨基酚的非肝毒性異構(gòu)體不容易與這些蛋白只共價結(jié)合。因此：為了最終確認引起毒性的靶分子，就必須證實：①終毒物與靶標反應并對其產(chǎn)生不良影響；②終毒物在靶部位達到有效的濃度；③終毒物在某種機制上以所觀察的毒性相關(guān)的方式改變靶標。 ? 非共價結(jié)合（ nonconvalent binding）可能是通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。這種作用力也促使吖啶黃（ acridine yellow）和阿霉素（ doxorubicin）插入雙螺旋 DNA。非共價結(jié)合通常是可逆的，因為這種結(jié)合的鍵能相對較低。共價加合物的形成常見于親電物，如非離子和陽離子親電物以及自由基陽離子。一般而言，軟親電物較易與軟親核物（兩者均具有較低的電荷 /半徑比）反應，而硬親電子較易與硬親核物（兩者均具有較高的電荷 /半徑比）反應。如銀和汞這樣的金屬離子被歸類為軟親電物，它們優(yōu)先與軟親核物反應；而鋰、鈣和鋇這樣的硬親電物優(yōu)先與硬親核物反應；在這兩個極端之間的金屬如烙、鋅和鉛顯示出與親核物的普遍反應性。 ? 中性自由基如 NO2和 Cl3C Cl3C羥基自由基加入到 DNA堿基導致許多產(chǎn)物的形成，包括 8嘌呤、5羥甲基嘧啶以及胸腺嘧啶和胞嘧啶的乙二醇。其實例包括胺類和肼類與一種脫??！酶的共底物醛吡哆醛（ pyridoxal）的共價反應；一氧化碳、氰化物、硫化氫和疊氮化物與各種血紅素蛋白中的鐵形成配位共價鍵。 ? 自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。），這種自由基是其他巰基氧化產(chǎn)物如次磺酸（ RSOH）和二硫化物（ RSSR）的前身。從 DNA分子中的脫氧核糖去除氫產(chǎn)生 C4`自由基。從脂肪酸去除氫產(chǎn)生脂質(zhì)自由基并啟動脂質(zhì)過氧化。 ? 化學物能將血紅蛋白中的 Fe2+氧化為 Fe3+形成高鐵血紅蛋白癥。 ? 少數(shù)一些酶素通過酶促反應（ enzymatic reaction）作用于特定靶蛋白上。幾種細菌毒素催化 ADO核糖從 AND+轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)。 ? 總之，大多數(shù)終毒物借助于它們化學反應性作用在內(nèi)源分子上，具有一種類型以上反應性的那些毒物可以通過不同機制與不同的靶分子反應。鉛離子當與血紅素合成過程中的主要靶酶 δALAD的關(guān)鍵巰基形成配位共價鍵時，是作為軟親電物；然而，當它結(jié)合于蛋白激酶 C或阻礙斷鈣通道、在這些靶部位替代天然配體 Ca2+時，它的表現(xiàn)又像一種硬親電物或一種離子。 ? 某些毒物活化靶蛋白分子，模擬內(nèi)源性配體，例如：嗎啡激活鴉片受體；氯苯丁脂（ clofibrate）為一種過氧化物酶體增殖物激活性受提的激動劑；佛波酯和鉛離子刺激蛋白激酶 C。有些外源化學物如阿托品、箭毒（ curare）和番木鱉堿（ strychine）通過附著于配體結(jié)合部位或通過干擾離子通道的功能而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體。 ? 當?shù)鞍踪|(zhì)與毒物交互作用而改變其構(gòu)型結(jié)構(gòu)時，蛋白質(zhì)的功能即受損害，許多蛋白質(zhì)具有催化活性和聚合為大分子復合物所必須的關(guān)鍵部分，特別是巰基。這些蛋白質(zhì)和許多其他的蛋白質(zhì)的活性受巰基反應化學物所損害，觸發(fā)異常的信號轉(zhuǎn)導和（或）損害細胞能量和代謝穩(wěn)態(tài)，蛋白酪氨酸硝化也可改變蛋白質(zhì)功能或干擾酪氨酸激酶和磷酸酶參與的信號途徑。化學物與 DNA共價結(jié)合引起復制期間核苷酸錯配。在黃曲霉素誘發(fā)的 ras原癌基因及p53腫瘤抑制基因突變時會出現(xiàn)這種情況。OH引起的致突變堿基，能引起本身的錯配以及與鄰近的嘧啶錯配。 ? 除了加合物形成以外，毒物還可通過交聯(lián)和斷裂而使內(nèi)源分子的初級結(jié)構(gòu)改變。羥基自由基通過使上述大分子轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚杂H電物（如蛋白！！基）或自由基也引起交聯(lián)。交聯(lián)使被連接的分子發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的抑制。和 ）緊接著通過氧固化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)過氧自由基（ LOO），隨后的斷裂引起?。。ㄈ缫彝椋┮约盎钚匀ㄈ?4羥壬醛和丙二醛）的形成（圖 46）。 ? 除毒素和輻射引起的水解降解之外，毒物引起的蛋白質(zhì)降解尚未完全證實。例如，細胞色素 P450將稀丙基異丙基乙酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹从郴钚缘拇x物，它使酶的血紅素部位發(fā)生烷基化，導致變化了的血紅素丟失及卟啉癥的發(fā)生。由于 ONOO的氧化作用，易變的 Fe丟失。 ? 毒物可引起幾種形式的 DNA斷裂。OH攻擊可形成咪唑環(huán)開放的嘌呤或環(huán)收縮的嘧啶，這將阻斷 DNA復制。和 ）緊接著通過氧固化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)過氧自由基（ LOO），隨后的短列引起?。。ㄈ缫彝椋┮约盎钚匀ㄈ?4羥壬醛和丙二醛）的形成（圖 46）。 ? 除毒素和輻射引起的水解降解之外，毒物引起的蛋白質(zhì)降解尚未完成證實。例如，細胞色素 P450將稀丙基乙酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹椿钚缘拇x物，它使酶輔基破壞的實例。 ONOO在烏頭酸酶的 [4Fe4S] 2+結(jié)構(gòu)簇攻擊烏頭酸，這一結(jié)構(gòu)簇上的一個 Fe原子是十分易變的（因為它與一個無機硫得合，而不是像其他結(jié)構(gòu)簇一樣得合于酶結(jié)合的半胱氨酸）。從而使酶失活，罹及烏頭酸酶參與催化功能的檸檬酸循環(huán)。例如， DNA堿基受 在鳥嘌呤 N7位置上大塊加合物的形成使 N糖苷鏈不穩(wěn)定，誘發(fā)脫嘌噙作用，脫嘌呤作用導致具有致突變作用的無嘌呤部位的形成。加成、 Griegee重排和磷酸二酯鏈的斷裂而引起單鏈斷裂。 ? 新抗原形成 雖然外源化學物或其代謝物的共價結(jié)合對于免疫系統(tǒng)功能的影響通常是不重要的，但在某些個體，這些發(fā)生變化了的蛋白質(zhì)常激發(fā)免疫應答。另外一些化學物可通過自氧化為醌類（如漆酚為毒長春藤中的變應原）或通過酶促生物轉(zhuǎn)化而獲得反應性。 ? 免疫反應被認為是第三病人中所見到的肝炎樣綜合征的原因。導致這類反應的化學物通常都是親核物，如芳香胺 [氨基比林（ Aminopyrin）、氧氮平（ clozapine）和異煙肼（ isoniazid） ] 和巰基化合物 [如丙基硫氧嘧啶（ propylthiouraeil）、甲巰咪唑（ methimazole）和（ S） 1(3巰基本點 甲基 11氧代丙基 )L脯氨酸（ captopril） ]。 ONOO， HOCL）所氧化，形成與這些細胞表面蛋白結(jié)合的活性代謝物，使它們成為抗原。 ? 化學物引起的生物學微環(huán)境改變與毒性 某些外源化學物不是通過或不完全通過與特定內(nèi)源性靶分子交互作用而引起毒性，而是通過改變物物學微環(huán)境而導致毒性，包括：①能改變生物水相中的 H+離子濃度的化學物，如酸和能生物轉(zhuǎn)化為酸的物質(zhì)（如甲醇和乙二醇）以及疏質(zhì)子解偶聯(lián)劑（如 2， 4二硝基酚和五氯酚），它們在線粒體基質(zhì)中使酚的質(zhì)子分離，因而使推動 ATP全盛的質(zhì)子梯度消失；②使細胞膜脂質(zhì)相發(fā)生物理化學改變以及破壞細胞功能所必需的穿膜溶質(zhì)梯度的溶劑及去垢劑；③僅通過占據(jù)位置或空間引起危害的期貨外源化學物，如某些化學物（如乙二醇）在腎小管中形成不溶于水的沉淀物；磺胺類化合物通過占據(jù)清蛋白的膽紅素結(jié)合位點而引起新生兒膽紅素酶性（核黃疸）； CO2取代肺泡腔的氧引起窒息。另一些程序控制分化了的細胞的瞬息活動 [ongoing（ momentsry）activity]，決定細胞分泌物質(zhì)的數(shù)量、是否收縮或舒張、轉(zhuǎn)運和代謝營養(yǎng)物質(zhì)的速率等。為了執(zhí)行這些程序，細胞裝備有合成、代謝、運動、轉(zhuǎn)運和產(chǎn)生能量的體系以及結(jié)構(gòu)元件，組裝為大分子復物、細胞膜和細胞器，以維持自身的完整性（內(nèi)部功能）和支持其他細胞（外部功能）。 一、毒物引起的細胞調(diào)節(jié)功能障礙 ? 細胞受信號分子所調(diào)節(jié)，它激活與傳導網(wǎng)絡所聯(lián)系的細胞受體，而信號轉(zhuǎn)導師網(wǎng)絡將信號傳遞給基因的調(diào)節(jié)區(qū)域和（或）功能蛋白。 ? （一）基因表達調(diào)節(jié)障礙 ? 基因表達調(diào)節(jié)障礙可發(fā)生于直接負責轉(zhuǎn)錄的元件上、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的成員以及細胞外信號分子的合成、貯存或釋放過程中。通過與這一區(qū)域的核苷酸序列相結(jié)合，激活的轉(zhuǎn)錄因子促進前起始復合物（ preinitiation plex）的形成，促使相毗鄰的基因的轉(zhuǎn)錄。從功能角度看，已知有兩種類型的TF：配體激活的 TF和信號激活的 TF。外源化學物可模擬天然配體。而 Cd夫代 Zn—— 金屬應答元件結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（ MTF1）的內(nèi)源性配體。糖皮質(zhì)醇可引起淋巴細胞的凋亡，雖然在治療淋巴惡性腫瘤時希望出現(xiàn)這種現(xiàn)象，但在許多其他情況下并不希望得到這種反應。雌激素在表達雌激素受體的細胞（如睢雌性生殖器官、乳腺和肝臟中所見到的細胞）可促有些分裂。據(jù)推斷，環(huán)境外源雌激素如 DDT、多氯聯(lián)苯、雙酚 A和莠去津（ atrazine）促使乳腺癌發(fā)生率增加。過氧化物酶體增生物的促有絲分裂作用及肝腫瘤促進作用也是受體介導的，因為