【導(dǎo)讀】體內(nèi)過程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。劑更加平穩(wěn)，且能顯著地增加患者依從性的制劑?？?、緩釋制劑的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時(shí)間變化先多后少的。文獻(xiàn)中常見controlled、sustained-release，但。釋放部位的制劑。這種意義上的控釋制劑實(shí)際上包括了緩釋制劑、靶向。廣義的控釋制劑系指一大類制劑，與普通制劑（常。釋制劑）相對應(yīng)，因此不涉及具體品種的命名。緩釋制劑為調(diào)釋制劑的一類，與速釋制劑。能顯著提高服藥依從性或治療效果的制劑。在2020年以前，國內(nèi)將緩釋和控釋制劑分別命名，目前統(tǒng)一稱為緩釋制。緩釋制劑研究開發(fā)目標(biāo)?消化道運(yùn)動(dòng)與緩釋制劑的設(shè)計(jì)。生物利用度將很差。利用度高的緩釋制劑。保證藥物制劑具有適宜的生物利用度是口服緩釋制劑研制的條。普通制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過將日劑量分為多次給予。緩釋制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過藥物釋放速度的控制來。在保證充分吸收的基礎(chǔ)上，保證血藥濃度波動(dòng)小是緩釋

　　

【正文】 5 . 2 64 . 2 38 . 6 72 . 9 5 2 . 7 10246810P a c P a c + F a n 2 μ M P a c + F a n 1 0 μ M P a c + F a n 2 0 μ MPappP a p p , A BP a p p , B A研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 ? MDR1基因的多態(tài)性與藥物體內(nèi)過程的改變和相互作用有關(guān) 。 對其研究將有助于臨床的個(gè)體化藥物治療 。 ? 以 MDR1基因?yàn)檠芯繉ο?， 選擇 MDR1基因 123 2677及3435位常見 SNPs， 建立 ASPCR 基因型檢測方法 ， 并使用該方法測定三個(gè) SNPs等位基因及其基因型在中國漢族人群中的分布情況； 研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 ? 對正常受試者及丙戊酸 (VPA)或卡馬西平 (CBZ)單獨(dú)治療的癲癇患者進(jìn)行 MDR1基因分型 ， 并考察 MDR1基因 C1236T、G2677T/A和 C3435T單個(gè) SNP/單倍型對伐昔洛韋 、 非洛地平吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響及對抗癲癇藥物 VPA、 CBZ穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響 。 研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 ?研究結(jié)果 ?漢族人 MDR1基因三個(gè) SNPs的分布的特點(diǎn)； ?C3435等位基因頻率明顯低于非洲人 ， ?2677G等位基因頻率高于印地安人 ， 低于高加索人 ， ?1236C等位基因頻率低于高加索人； ?D′值和 r2 檢驗(yàn)結(jié)果顯示 MDR1基因 3435位 SNPs與 1236或 2677位 SNPs之間存在連鎖不平衡； 研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究結(jié)果 ?MDR1基因 2677和 3435位 SNPs等位基因及基因型在 197名癲癇患者中的分布頻率與在 200名健康中國漢族人群中的分布頻率一致 (χ2 檢驗(yàn) )， 表明 MDR1基因 G2677T/A、 C3435T可能與癲癇疾病的易感性無關(guān) 。 研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究結(jié)果 （ 1） ?MDR1基因 SNPs對伐昔洛韋吸收影響：攜帶 2677TA基因型受試者的 AUC0∞高于 2677GG、 GA和 TT基因型受試者 。 ?AUC0∞， 的顯著性差異在 2677與 3435， 1236與 3435位點(diǎn)間的不同連鎖基因型比較時(shí)也被觀察到 (P)。 研究工作簡介 P (1way ANOVA) ? 不同單倍型攜帶者與非攜帶者之間比較時(shí) ，所有藥動(dòng)學(xué)參數(shù)指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P)。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究結(jié)果 （ 2） ?MDR1基因 SNPs對非洛地平吸收影響 ：在 2677位 GG、GT和 TT基因型攜帶者間 ， Cmax, tmax, AUC0∞和Cmax/AUCp存在顯著性差異 (P)； ?與其它基因型組比較 ， 2677GG基因型組 Cmax, AUC0∞和 Cmax/AUCp值最高 ， 分別為 177。 ng ml1 、177。 ng?h ml1?和 177。 h1， tmax值最低 ， 為177。 h， 而 2677TT基因型組各參數(shù)數(shù)值排序正好與之相反 。 研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究結(jié)果 (3) ?MDR1基因 SNPs對 VPA血藥濃度的影響 ： ?2677位基因型及 2677與 3435位連鎖基因型間比較 ， 顯示VPA的穩(wěn)態(tài)血藥濃度存在顯著差異 ， 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。 ?2677GG， 2677GG/3435CC基因型攜帶者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高 ， 分別為 177。 ， 177。 。 研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究結(jié)果 (4) ?MDR1基因 SNPs對 CBZ血藥濃度的影響： ?2677位 SNP及其與 3435位 SNP的連鎖不平衡對 CBZ的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度有影響 (P)， ?2677GG， 2677GG/3435CC基因型攜帶者的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高 ， 分別為 177。 和 177。 μg. ml1 。 研究工作簡介 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究工作簡介 Substrates Inhibitors Inducers vincristine nelfinavir amiodarone cyclosporin amprenavir mitoxantrone indinavir lidocaine tracrolimus clotrimazole actinomycin D saquinavir quinidine ritonavir dexamethasone etoposide cyclosporin itraconazole indinavir indinavir paclitaxel tacrolimus ketoconazole nelfinavir morphine doxorubicin erythromycin felodipine saquinavir nelfinavir vinblastine levofloxacin nicardipine erythromycin phenothiazine daunorubicin rifampin nifedipine mifepristone retinoic acid mitomycin C atorvastatin nitrendipine terfenadine rifampine epirubicin lovastatin verpamil bromocriptine ritonavir talinolol morphine progesterone carvedilol Pgp的部分底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究工作簡介 地高辛與奎尼丁 (Quinidine)、維拉帕米(Verapamil)、硝苯地平 (Nifedipine)、胺碘酮(Amiodarone)、伊曲康唑 (Itraconazole)等 Pgp抑制劑合用時(shí)，地高辛吸收增加，腎、膽汁排泄減少，從而使其血藥濃度增加 50%— 300%…… 地高辛合用 Pgp誘導(dǎo)劑利福平能使地高辛的 Cmax及 AUC分別下降 52%和 31%； 環(huán)孢素合用 Pgp誘導(dǎo)劑利福平血漿清除率增加 40%，口服生物利用度從 27%降低為 10%…… 對于 CYP3A4和 Pgp底物，環(huán)孢素 利福平相互作用是利福平對 CYP3A4及 Pgp共同誘導(dǎo)的結(jié)果。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究工作簡介 環(huán)孢素是至今為止用于器官移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)最常用的免疫抑制劑，多數(shù)患者需要終生服用。它治療窗窄，毒副作用大，在患者用藥期間需定期監(jiān)測全血藥物濃度以提供及時(shí)準(zhǔn)確的劑量調(diào)整依據(jù)。環(huán)孢素在體內(nèi)經(jīng) CYP3A4代謝，并存在 Pgp介導(dǎo)的外排現(xiàn)象。聯(lián)合用藥時(shí)易發(fā)生藥動(dòng)學(xué)相互作用。 在 TDM工作中，發(fā)現(xiàn)一例腎移植患者環(huán)孢素全血谷濃度驟升 3倍多，經(jīng)詢問，可能與該患者用藥期間大量食用葡萄有關(guān)。 ?提出問題： ?食用葡萄與口服環(huán)孢素濃度的升高間是否存在因果關(guān)系？ ?引起相互作用的機(jī)理是什么？ ?是哪些化學(xué)成分起了主要作用？ 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 Mean whole blood concentrationtime curves for cyclosporin A after a single ig administration of CsA after successive 13days(.) administration with or without GJ(2ml bid) in rats. Dose of CsA: 5mg/kg. CsA concentrationtime curve after . administrated of CsA050010001500202025000 10 20 30 40time(h)CsA concentration(ng/mL)control (2week)GJ (2week)葡萄汁組環(huán)孢素 AUC 0T較對照組提高 77%， 峰濃度提高 47%，吸收速率顯著提高，而消除半衰期無明顯影響。提示長期飲用葡萄汁可提高腸道環(huán)孢素吸收的速度及程度。推測葡萄汁可能通過抑制腸道 Pgp和 CYP3A4的綜合作用而提高口服環(huán)孢素的生物利用度。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 研究工作簡介 伴隨著藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體研究的不斷深入，人類對藥物體內(nèi)過程、藥物效應(yīng)及藥物相互作用的認(rèn)識將愈加明晰 , 轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、藥物治療學(xué)中的意義也將越來越明確，有關(guān)的研究成果必將對藥物研究開發(fā)與藥物應(yīng)用產(chǎn)生越來越重要的影響。 目前的研究目標(biāo)主要針對轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)與功能；轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶的關(guān)系；轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的基因多態(tài)性與疾病易感性間的關(guān)系；轉(zhuǎn)運(yùn)體與藥物體內(nèi)過程及藥物效應(yīng)間關(guān)系；以及如何尋找和研制安全、有效的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑等問題。 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 致謝 ?參與相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的本課題組同事與學(xué)生： 王凌、蘭軻、楊俊毅、張巖、胡玉琴、劉太明、周靜等； ?主要參考材料： Aller, et al., Science ， 2020， 323: 1817； Collett , et al., DRUG METABOLISM AND DISPOSITION ，2020， 36（ 1） : 87； 臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系 蔣學(xué)華 四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心 聯(lián)系電話： 028－ 85503024 謝 謝