激素作用的分子機(jī)理-資料下載頁
2025-05-10 02:59本頁面
【正文】 NGFIb以單體與 DNA結(jié)合，故其反應(yīng)元件只相當(dāng)于一個(gè)半位 65 GR GR RXR RAR NGFIB 類固醇受體 GR 糖皮質(zhì)激素受體 MR 鹽皮質(zhì)激素受體 PR 孕酮受體受體 AR 雄激素受體 ER 雌激素受體 RXR RXR 孤兒受體的二聚體 RXR (usp) 9cis RA COUP/ARP ? HNF4 ? 異二聚體 TRαβ thyroid hormona RARαβγ alltrans RA VDR (OH)2VD3 PPARαβγ eicosinoids EcR ocdysone ? NGFIB (CEB139。) ? ELP / SF1 (FtzF1) ? 核受體與 DNA上反應(yīng)元件結(jié)合的四中模式 類固醇受體與同二聚體與反向重復(fù)反應(yīng)元件結(jié)合 孤兒受體單體 同二聚體與同向重復(fù)結(jié)合 TR等同 RXR形成異二聚體如同向反應(yīng)元件結(jié)合 單體與反應(yīng)元件結(jié)合 66 COOH P Zn K C NH2 Zn N D + + + D N + + + Zn Zn K C NH2 COOH P ~ 34 A 兩個(gè)核受體的二聚體 DBD 通過 D盒形成對(duì)稱的頭 頭形式的二聚體 67 螺旋 2 螺旋 1 D盒 P盒 N C T/A盒 第一鋅指 A B C A G G T C A N N N T G A C C T C N C N C N A G G T C A N N N N A G G T C A C N 核受體 DBD與反應(yīng)元件結(jié)合示意圖 A: 未二聚化的 DBD結(jié)構(gòu) B： 二聚體 (頭 頭 )同反向重復(fù)序列結(jié)合 C： 二聚體 (頭 尾 )同同向重復(fù)序列結(jié)合 68 T G T T C T A C A A G A 1 2 3 4 5 6 Arg 447 Val 443 1 2 3 4 5 6 Lys 442 H2O T G A C C T A C T G G A 1 2 3 4 5 6 Arg 211 Glu 203 1 2 3 4 5 6 Lys 206 H2O H2O H2O Lys 210 H2O 糖皮質(zhì)激素受體反應(yīng)元件 (GRE) 雌激素受體反應(yīng)元件 (ERE) GR、 ER與效應(yīng)反應(yīng)元件半位的相互作用 →氫鍵； →H2O →水介導(dǎo)的氫鍵； ←→疏水作用 69 GR DBD與 GRE的結(jié)合示意圖 70 雌激素受體基因結(jié)構(gòu)及其 DBD結(jié)構(gòu)示意圖 第一鋅指和第二鋅指歐不同的外顯子編碼 71 激素對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)理 ?轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)節(jié) ?基因轉(zhuǎn)錄速率 ?初次和再次效應(yīng) ?再次效應(yīng)：快、幅度大、特異性差 ?多因素聯(lián)合作用 ?mRNA穩(wěn)定性 ?改變特異性 mRNA的半壽期 ?RNA多聚酶活性 ?激活－早期或快速相反應(yīng) ?基因表達(dá)－長期或持續(xù)作用 ?聚合酶 I： 核仁內(nèi)，使 rRNA轉(zhuǎn)錄 ?聚合酶 II： 核質(zhì)中，產(chǎn)生 mRNA前體物 72 DNA模板活性 ?DNA模板結(jié)構(gòu) 激素作用 凝聚狀 (condensed) DNA－－－－ → 松散狀 (圓筒形、螺旋狀、緊緊纏繞 ) (轉(zhuǎn)錄活性低 ) (轉(zhuǎn)錄活性高 ) ?DNA的甲基化： ?胞苷的甲基化－抑制基因表達(dá) (增加 DNA彎度和某些抑制蛋白質(zhì)的結(jié)合 ) ?激素作用－促使靶基因 5‘區(qū)某高靈敏度的位點(diǎn)種胞苷去甲基化－激活基因轉(zhuǎn)錄 73 核受體與 DNA的相互作用 ?39。39。激素反應(yīng)成分 39。39。(Hormone Respense elements) HRE ?HRE ?基因表達(dá)的調(diào)節(jié)片段 ?常位于 200 bp以下，靠近促動(dòng)子 (Promotor) ?539。區(qū)常有 56個(gè)核苷，重復(fù)，反向?qū)ΨQ順序 ()二個(gè)受體結(jié)合位 74 ?類固醇受體作用機(jī)理 ?HR與 HRE結(jié)合 ?改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu) (形成撐 ) ?增強(qiáng)了 (Enhencer)或 ?抑制了 (Silenser或 dehenser) () ?直接作用：如 E2， 糖皮質(zhì) －－－－－－ → 激素 PRL表達(dá) ?肽類激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄作用機(jī)理 ?類似類固醇激素的作用機(jī)理： 539。區(qū)增強(qiáng)子樣調(diào)節(jié)成分 (PRL)與某些中介物 (第二信使如 EGF、 干擾素、 TPA、 CAMP)結(jié)合啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄 ?甲狀腺激素的基因調(diào)控機(jī)理 ?大鼠 GH基因中： T3R可與－ 188～ 173 bp之間 T3R結(jié)合位(具增強(qiáng)子樣作用，含有一個(gè) 5－ 6 bp的重復(fù)性結(jié)構(gòu)，可結(jié)合 2個(gè) T3R)結(jié)合 →啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄 75 小 結(jié) HS → → 特異性 mRNA活性 ↑ mRNA半壽期 ↑ RNA聚合酶磷酸化 ↑ 或 RNA聚合酶生物合成 ↑ DNA模板活性 ↑ 76 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)理 ? RNA加工過程 ?某些類固醇激素可直接影響轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物 裂解，剪接，甲基化和加尾等過程 ? mRNA轉(zhuǎn)運(yùn) ?蛋白翻譯：尤在激素促進(jìn)大量蛋白質(zhì)合成的組織中如乳腺 ?蛋白的修飾： ?磷酸化 ?N連接的糖基化尤末端糖基化 ?小結(jié)： ?主要在轉(zhuǎn)錄水平上 ?表現(xiàn)型由多種激素在多個(gè)水平上聯(lián)合作用的結(jié)果 77 非基因組機(jī)制 ?基因組機(jī)制 →轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) →mRNA→蛋白質(zhì) →效應(yīng)：需時(shí)長、核受體 ?非基因組機(jī)制：快速，不通過轉(zhuǎn)錄，膜受體 ?非基因組機(jī)制類例： ?醛固酮對(duì) Na+H+轉(zhuǎn)運(yùn)的激活 ?1,25(OH)2D3對(duì)骨細(xì)胞 Ca2+的促進(jìn)作用 ?類固醇激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞快速超極化作用及對(duì)囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié) 78 Diagrammatic representation of cytochemical events in the pen oseshunt. G6PD = glucose 6phosphate dehydrogenase. NADP = nicotinamide adenine di ncleotide phosphate 79 80 基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子 CREs CREB CREB PO4 PO4 TFIID TATA GTF A CREs CREB CREB PO4 PO4 TFIID TATA GTF B Adaptor
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