【導(dǎo)讀】本概念和基本知識(shí)。提出問題、分析問題并最終設(shè)計(jì)出科學(xué)的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證或解決問題。度，使自已具有初步的科研能力，是醫(yī)學(xué)生能否成才的關(guān)鍵問題。⑵對(duì)實(shí)驗(yàn)中所用的藥物，要了解其藥理作用，并明白該藥在本實(shí)驗(yàn)中的意義，預(yù)測給動(dòng)物用藥后可能出現(xiàn)的情況。⑴將實(shí)驗(yàn)器材妥善安排，正確裝置。⑵嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)上的步驟進(jìn)行操作，準(zhǔn)確計(jì)算藥量，防止出現(xiàn)意外差錯(cuò)。⑵清潔實(shí)驗(yàn)器材，保持室內(nèi)衛(wèi)生，存活或死亡的動(dòng)物分送至指定地點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)已證明的問題及已取得的成果。凡屬測量資料和計(jì)數(shù)資料，均應(yīng)以恰當(dāng)?shù)膯挝缓蜏?zhǔn)確的數(shù)值作定量的表。一般以縱軸表示反應(yīng)強(qiáng)度，橫軸表示時(shí)間或藥物劑量，并在。期內(nèi)的結(jié)果或預(yù)期外的結(jié)果，均應(yīng)一律留樣?？康膶?shí)驗(yàn)結(jié)論，使實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)率達(dá)到較高水平，必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析。重現(xiàn)率在95%以上者，可認(rèn)為實(shí)驗(yàn)結(jié)果相當(dāng)可靠。即：“不能重現(xiàn)的可能性小于5%”；如重現(xiàn)率在99%以上者，可認(rèn)為實(shí)驗(yàn)非?？煽浚噩F(xiàn)率少于95%者，

　　

【正文】 學(xué)性配伍禁忌中最常見的是由于中和作用而引起的。這種反應(yīng)不但酸堿直接接觸可以引起；也可以在具有弱酸性的酚類、烯二醇類和酰胺類與堿性藥物接觸發(fā)生；也可發(fā)生鹽類與酸堿的中和作用。在臨床上兩種注射液混合在一起注射產(chǎn)生中和反應(yīng)而出現(xiàn)沉淀。這種現(xiàn)象是因?yàn)殡y溶于水的酸、酚與酰胺的藥物，為了增加它們的溶解度制成注射劑，因而在制劑中加入苛性堿，也有加入碳酸鈉或碳酸氫鈉。屬于這類制劑的有供注射用的巴比妥制劑和磺胺制劑。也有為了增 加難溶于水的弱堿藥物的溶解度，在制劑中加入鹽酸或其它酸。當(dāng)這兩類注射液接觸時(shí)，也會(huì)發(fā)生中和反應(yīng)，結(jié)果藥物的溶解度下降而析出。例如磺胺嘧啶鈉與鹽酸氯丙嗪接觸立即出現(xiàn)混濁。這因?yàn)閮伤幗佑|后生成氯化鈉，結(jié)果游離的磺胺嘧啶鈉和氯丙嗪溶解度低而析出。 有些藥物混合在一起會(huì)引起化學(xué)變化而出現(xiàn) 顯色反應(yīng) 。如去甲腎上腺素在堿性溶液中會(huì)變紅，并會(huì)失效，這是因?yàn)槿ゼ啄I上腺素在堿性環(huán)境中易被氧化的結(jié)果。所以臨床上去甲腎上腺與堿性藥物不能放在同一脈管滴入，或者用 Y 形管連接， 30 目的使去甲腎上腺素不致長時(shí)間在堿性環(huán)境中，以免失效。 有些化 學(xué)配伍禁忌不一定在外觀有所改變，所以對(duì)兩種不熟悉的藥物不要混合注射。如果一定要混合注射應(yīng)查閱 靜脈注射配伍禁忌表 ，無配伍禁忌者才能混合一起注射。 三、藥理性配伍禁忌 這類配伍禁忌是因?yàn)樗幬锱湮閼?yīng)用后，可因各藥間產(chǎn)生對(duì)抗作用使療效減弱或完全對(duì)消，或因協(xié)同作用而增加毒性。藥理性配伍禁忌又可分藥效學(xué)配伍和藥動(dòng)學(xué)配伍禁忌兩類。 ㈠藥效學(xué)配伍禁忌 藥效學(xué)的配伍禁忌主要通過影響藥物作用點(diǎn)，或改變作用環(huán)境，以致藥物的作用和效應(yīng)發(fā)生變化。 競爭受體的影響 如阿托品拮抗乙酰膽堿在 M受體的作用，心得安 對(duì)抗腎上腺素在β受體的作用，所以它們不能配伍。 效應(yīng)組織敏感性的改變 心性水腫病人先后并用利尿藥和洋地黃治療，如果不注意會(huì)帶來危險(xiǎn)。因?yàn)闅渎揉玎豪驎r(shí)易引起血清鉀降低，血清鉀低使心肌對(duì)洋地黃敏感化，對(duì)心臟毒性增加。 作用部位其他因素的影響 如降壓藥胍乙啶和優(yōu)降糖二者并用時(shí)，由于后者是單胺氧化酶抑制藥能使去甲腎上腺素破壞減少，結(jié)果引起高血壓危象。 不同作用的協(xié)同效應(yīng) 阿司匹林長期應(yīng)用引起胃粘膜不斷的出血，一般不嚴(yán)重，但若與抗凝藥并用時(shí)則有危險(xiǎn)性的出血。 ㈡藥動(dòng)學(xué) 配伍禁忌 藥動(dòng)學(xué)配伍禁忌主要是并用的藥物改變了另一種藥在體內(nèi)的吸收、分布、血漿（或組織）蛋白結(jié)合、代謝轉(zhuǎn)化、排泄過程引起其藥效減弱、消除加速或毒性增加。 藥動(dòng)學(xué)配伍禁忌有下列幾種類型： 影響藥物在胃腸道內(nèi)吸收 如抗酸藥中的 Ca++、 Mg++可與四環(huán)素類形成不溶解的絡(luò)合物，影響四環(huán)素類的吸收。 相互競爭與血蛋白結(jié)合 31 許多酸性藥物易與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，結(jié)合部分不能到達(dá)使用部位而不發(fā)生藥理效應(yīng)。芐丙酮香豆素在治療濃度下， 99%與血漿蛋白結(jié)合，若和另一與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物合用，則血漿蛋白上的芐丙酮香 豆素就有一部分被置換下來，血漿游離芐丙酮香豆素的濃度就增加，抗凝作用增強(qiáng)，如不調(diào)整其劑量，就有發(fā)生嚴(yán)重自發(fā)性出血的危險(xiǎn)。 加強(qiáng)藥物的代謝： 許多藥物可以誘導(dǎo)肝微粒體藥酶的合成，這種誘導(dǎo)作用不僅加速誘導(dǎo)劑本身的代謝，且可加速某些藥物的代謝。例如，苯巴比妥與口服抗凝藥合用，可加速口服抗凝藥的代謝，故需要加大后者的劑量。但停服苯巴比妥后，由于口服抗凝藥代謝速率下降，血藥濃度增加，即應(yīng)酌減劑量，否則可發(fā)生自發(fā)性出血反應(yīng)。 抑制藥物的代謝 有些藥物不能伍用的基礎(chǔ)是一個(gè)藥物抑制另一個(gè)藥物的代謝。例如別嘌呤醇為黃 嘌呤氧化酶抑制劑，能延長 6疏基嘌呤的 t1/2，增強(qiáng)其作用。如兩藥合用，可發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制。 改變 pH 或干擾電解質(zhì)平衡 pH 的改變可以影響藥物的分布和排泄等。例如苯巴比妥過量忌與酸化尿液的藥物合用，否則苯巴妥從尿排出減慢而中毒；噻嗪類利尿藥造成的低血鉀對(duì)洋地黃化病人可誘發(fā)心律失常。 影響腎臟的排泄 有些藥物通過腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制從腎小管分泌排出，當(dāng)這些藥物同時(shí)合用，則競爭同一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，而影響另一藥物的分泌排泄。例如：噻嗪類能與尿酸競爭腎小管同一分泌機(jī)制，而抑制尿酸排泄，誘發(fā)并加重痛風(fēng)。 改變效 應(yīng)組織的敏感性： 氯烷可以使心肌對(duì)腎上腺素的致心律失常作用增敏，氯烷麻醉，同時(shí)用腎上腺素，易誘發(fā)心室纖顫。 第二單元 藥理學(xué)總論的基本實(shí)驗(yàn) 藥物體內(nèi)過程的研究及血漿半衰期的測定，是新藥藥理研究，特別是臨床藥理 32 研究的重要內(nèi)容，可為臨床用藥提供可靠參數(shù)。本單元實(shí)驗(yàn)主要以磺胺類藥物為例，了解藥物體內(nèi)過程及血漿半衰期的一般測定方法，訓(xùn)練由動(dòng)物體內(nèi)取血及組織含藥物量化學(xué)測定的基本技術(shù)，并提高對(duì)藥物體內(nèi)過程及半衰期的實(shí)驗(yàn)資料的閱讀能力。 實(shí)驗(yàn)一 藥物的局部作用和吸收作用 目的：通過觀察普魯卡因和 戊巴比妥鈉作用，了解藥物的局部作用和吸收作用、興奮作用和抑制作用及兩藥間對(duì)抗作用。掌握小白鼠的捉拿方法、腹腔注射及坐骨神經(jīng)封閉的操作技術(shù)。 動(dòng)物：小白鼠 藥品： %普魯卡因溶液， %戊巴比妥鈉，生理鹽水。 方法： 每組取小白鼠兩只，稱體重，辨性別。 觀察小白鼠正?；顒?dòng)和測定右腳痛覺，然后一人抓鼠并拉直后腿，一人在鼠股骨粗隆下端坐骨神經(jīng)周圍注射 %普魯卡因 ，另一只小白鼠作為對(duì)照在其股骨粗隆下端坐骨神經(jīng)周圍注射生理鹽水 ； 1 分鐘后觀察兩只小白鼠右腿活 動(dòng)情況和測定右腳痛覺，并作記錄。然后繼續(xù)觀察小白鼠的全身情況，當(dāng)小白鼠有出現(xiàn)抽搐時(shí)立即腹腔注射 %戊巴比妥鈉 ，并觀察小白鼠有何改變。根據(jù)結(jié)果分析，哪些作用是局部作用、吸收作用、抑制作用和兩藥間對(duì)抗作用？ （注意：戊巴比妥鈉應(yīng)事先吸好，一旦出現(xiàn)抽搐立即腹腔注射） 實(shí)驗(yàn)記錄： 給普魯卡因的小白鼠： 體重： 性別： 給藥量： 記錄：給藥前動(dòng)物行為活動(dòng) __________；右腳痛覺反射 ____________；右腳活動(dòng) _______；用藥后 _______分鐘，動(dòng)物右 腳出現(xiàn) _________，活動(dòng) _________；右腳痛覺反射 _________； ________分鐘后，動(dòng)物出現(xiàn)抽搐、肌張力 _________ ； 此時(shí)應(yīng)即應(yīng)用戊巴比妥鈉； ________分鐘后，動(dòng)物 ________________。 給生理鹽水的小白鼠： 體重： 性別： 給藥量： 給藥前動(dòng)物行為及活動(dòng) _______________；右腳痛覺反射 _________；右腳活動(dòng)____________；用藥后： 33 思考題： 本實(shí)驗(yàn)中什么結(jié)果反應(yīng)了藥物的局部作用、吸收作用、興奮作用、 抑制作用和兩藥間的對(duì)抗作用。 注射普魯卡因?yàn)槭裁磿?huì)出現(xiàn)局部麻醉作用？機(jī)理如何？ 普魯卡因的吸收毒性表現(xiàn)在哪里？臨床上應(yīng)如何防治？ 實(shí)驗(yàn)二 藥物的體內(nèi)過程 目的：觀察藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，掌握小鼠肌肉注射、頸椎脫臼及腹部解剖等的操作方法。 動(dòng)物：小白鼠 藥品： 1%美藍(lán)， 3%過氧化氫溶液， 1%普通墨水。 方法： 取小鼠兩只，分別稱重，觀察全身狀態(tài)，眼及尿的顏色。 一只肌肉注射美藍(lán) 200mg/kg（ 1%）。另一只肌肉注射普通墨水1%。 注射 20 分鐘后用頸椎脫臼方法殺死小白鼠。（一手按住小白鼠頭，另一手用力把尾向后拉）并立即收集尿液 23 滴。 剪開胸腹腔及頭骨，剪下小腸、肝、腎、脾、肺、心、腦及非注射部位的肌肉組織各二小塊，置反應(yīng)板上（有規(guī)律放），一塊滴加過氧化氫溶液，另一塊不加過氧化氫溶液，用水洗去泡沫后，觀察各組織顏色的變化并比較之。 顏色反應(yīng)按其顯出藍(lán)色的深淺以“177。”來表示可疑；“ +”、“ ++”、“ +++”、“ ++++”來表示藍(lán)色的深淺；“－” 表示無顏色反應(yīng)。 注意：美藍(lán)應(yīng)分兩側(cè) 大腿肌注，這樣有利于藥液吸收。 實(shí)驗(yàn)記錄： 表 1： 動(dòng)物： 體重： 性別： 實(shí)驗(yàn)藥物： 用藥量： mg/kg 小腸 肝 腎 脾 肺 心 腦 肌肉 尿 34 顏色反應(yīng) 不加過氧 化氫溶液 加過氧化 氫溶液 注：按顯出藍(lán)色的深淺分別以 “177?！北硎究梢?；“ +”、“ ++”、“ +++”、“ ++++”：表示藍(lán)色的深淺程度；“－”：表示無顏色反應(yīng)。 表 2： 動(dòng)物： 體重： 性別： 實(shí)驗(yàn)藥物： 用藥量： mg/kg 小腸 肝 腎 脾 肺 心 腦 肌肉 尿 顏色反應(yīng) 不加過氧 化氫溶液 加過氧化 氫溶液 注：按顯出藍(lán)色的深淺分別以 “177。”表示可疑；“ +”、“ ++”、“ +++”、“ ++++”：表示藍(lán)色的深淺程度；“－”：表示無顏色反應(yīng)。 思考題 美藍(lán)在小白鼠肝，腎，腦和尿中有何反應(yīng)？如何解釋？ 有哪些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以證明美藍(lán)在小白鼠體內(nèi)發(fā)生了代謝過程？ 實(shí)驗(yàn)三 磺胺類藥物半衰期的測定 35 目的：了解藥物半衰期的測定方法及藥動(dòng)學(xué)幾個(gè)參數(shù)的計(jì)算。 器材 ： 5ml 試管 10 支，嬰兒稱一臺(tái)， 1ml 注射器 10 支， 5ml 注射器 1 支，小試管架一個(gè)，大試管架一個(gè)， 10ml試管 20 支，小漏斗十個(gè)，濾紙適量， 5ml吸管1 支， 2ml吸管 11 支， 12 支， 1ml吸管 12 支， 6號(hào)針頭 11 個(gè)，兔手術(shù)臺(tái) 1 個(gè)，洗耳球 1 個(gè)， 721 分光光度計(jì) 1 臺(tái)。 原理： 藥物在機(jī)體內(nèi)由于代謝、排泄等原因，血液中藥物濃度逐 漸下降。多數(shù)藥物的血液濃度變化呈一級(jí)反應(yīng)，即藥物血液濃度的對(duì)數(shù)與相應(yīng)時(shí)間呈直線關(guān)系。 藥品： 10%磺胺噻唑鈉溶液（ ST）， 20%三氯醋酸溶液， %亞硝酸鈉溶液，%氨磺酸銨，顯色劑（ %二鹽酸 N1 荼乙二胺，貯于棕色瓶內(nèi)），肝素， 75%酒精。 方法： 取家兔 1 只，稱重后從耳緣靜脈（或從頸 A，股 A 插管中）取血 置含蒸餾水 試管中，并充分搖勻，使完全溶血，作空白對(duì)照用。（從家兔耳緣靜脈抽血，關(guān)鍵在于能使兔耳充血。在氣溫較高時(shí)，充血較容易，在冬季或室溫較低時(shí)，須用 40～ 60W 燈泡 烘烤兔耳 ,同時(shí)用食指輕彈兔耳根部 ,可有助于抽血。如耳緣靜脈抽血困難，可用 3%戊巴比妥鈉麻醉動(dòng)物后，分離頸 A或股 A，分別插管固定，作抽血用）。 從另一側(cè)耳緣靜脈注射 10%磺胺噻唑鈉溶液 1ml/kg（ 100mg/kg）。 于給藥后 5分鐘、 15 分鐘、 45分鐘、 60 分鐘、 90 分鐘、 120分鐘、 150分鐘、 200 分鐘、 250 分鐘分別取血０ .2ml，置于含蒸餾水 ，并充分搖勻。使完全溶血，按下法進(jìn)行血中 ST 濃度測定。 血中 ST 濃度測定： ⑴ 取上述含血標(biāo)本試管（ 共 10 支），使完全溶血后，加入 20%三氯醋酸 ，每加一滴即用力搖勻一會(huì)，然后再加（一定要充分搖勻??！否則會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性 ）。用濾紙過濾； ⑵取試管 10 支，分別加進(jìn)無蛋白濾液各 2ml； ⑶各加入 %亞硝鈉溶液 ，靜置 3 分鐘； ⑷各加入 %氨磺酸銨溶液 1ml，混合，搖勻，等 2 分鐘后再搖勻； ⑸各加顯色劑 2ml，混合； ⑹ 5 分鐘后用 721 分光光度計(jì)于波長 540nm 處進(jìn)行比色； ⑺在標(biāo)準(zhǔn)曲線上分別查出各時(shí)間血中 ST 的濃度（參見 ST 標(biāo) 準(zhǔn)曲線的制備方法）； 36 ⑻根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算公式分別算出 ST 的半衰期（ T1/2），曲線下面積（ AUC），表觀分布容積（ VU），清除率（ CT）等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（詳參照本實(shí)驗(yàn)后“藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算”）。 ⑼也可用以下二點(diǎn)法算出半衰期 實(shí)驗(yàn)記錄： 管 號(hào) 光密度（ D） 給藥后與給藥 前的光密度差 ST 濃度 給藥后 15 分鐘 45 分鐘 ① 代入下列公式計(jì)算 log2 T1/2=———————— 30 Logy1logy2 注： y1 =15 分鐘時(shí)血濃度 y2 =45 分鐘時(shí)血濃度 log2 = ② 作圖