20xx年苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進(jìn)展-資料下載頁(yè)
2025-03-15 02:38本頁(yè)面
【正文】 跖腫脹的炎性疼痛為模型進(jìn)行機(jī)制研究， 發(fā)現(xiàn)氧化槐果堿是通過(guò)下調(diào)損傷足組織中的磷酸化ERK1/2的蛋白表達(dá)和環(huán)氧化酶2 （COX2） 的基因和蛋白表達(dá)， 減少損傷組織中的中性粒細(xì)胞數(shù)量， 抑制足趾腫脹， 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用， 提示氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛作用與其抗炎有關(guān)[64].
寧夏醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)[6567]、4 mg/kg可劑量相關(guān)地延長(zhǎng)小鼠熱水刺激的甩尾潛伏期， %%, 提示中樞是其重要的鎮(zhèn)痛作用部位。側(cè)腦室注射閾下劑量的γ氨基丁酸或蠅蕈醇都可顯著增強(qiáng)ip閾下劑量 （6 mg/kg） 氧化槐果堿在小鼠熱水刺激反應(yīng)中的鎮(zhèn)痛作用， 使小鼠痛域明顯提高；側(cè)腦室注射γ氨基丁酸A受體拮抗劑印防己毒素或荷包牡丹堿都可顯著對(duì)抗ip鎮(zhèn)痛劑量 （80 mg/kg） 氧化槐果堿在小鼠熱水刺激反應(yīng)中的鎮(zhèn)痛作用。但側(cè)腦室注射γ氨基丁酸B受體激動(dòng)劑巴氯芬及γ氨基丁酸B受體拮抗劑法克洛羅芬不影響ip氧化槐果堿80 mg/kg的鎮(zhèn)痛作用。ip氧化槐果堿80 mg/kg還能上調(diào)熱水致痛小鼠大腦和海馬的γ氨基丁酸A受體α1亞基的蛋白表達(dá)和免疫陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)， 提示氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛作用的靶點(diǎn)是上調(diào)中樞γ氨基丁酸A受體的表達(dá)。氧化槐果堿與γ氨基丁酸A/苯二氮受體無(wú)親和力[24].
給小鼠sc槐胺堿 （11, 12, 13, 14脫四氫苦參堿） 130 mg/kg能減少醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)， %%[68].Xiao等[18]報(bào)道了相似的結(jié)果。陳靖等[69]報(bào)道小鼠iv槐胺堿60mg/kg, %、%、%, 也能提高熱水刺激小鼠甩尾痛閾和熱板刺激小鼠舔足潛伏期以及抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹， 鎮(zhèn)痛抗炎作用呈量效關(guān)系， 10 mg/kg組鎮(zhèn)痛抗炎作用不明顯。維拉帕米能增強(qiáng)槐胺堿的鎮(zhèn)痛作用， 而氯化鈣能拮抗槐胺堿的鎮(zhèn)痛作用， 提示槐胺堿的鎮(zhèn)痛作用與抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)。槐胺堿與γ氨基丁酸A/苯二氮受體無(wú)親和力[24].
Xiao等[18]還報(bào)道槐醇[5羥基苦參堿， （+） sophoranol]在sc 10~100 mg/kg時(shí)， 可劑量相關(guān)地抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)， 而 （） 14β羥基苦參堿在sc給藥30 mg/kg時(shí)， 僅10 mg/kg劑量組抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)， 并認(rèn)為苦參堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)中如果引入雙鍵 （如槐果堿、槐胺堿） 或羥基 （如槐醇、 （） 14β羥基苦參堿） 都會(huì)減弱其鎮(zhèn)痛活性。筆者的上述綜述似乎也證實(shí)了這個(gè)看法， 且還原型苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于其氧化型， 但神經(jīng)毒性也強(qiáng)于氧化型[1], 提示氧化型的生物活性主要是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成還原型后體現(xiàn)出來(lái)。
7 結(jié)語(yǔ)
苦參堿類生物堿均具有鎮(zhèn)痛作用， 其中苦參堿和槐定堿的鎮(zhèn)痛作用可能最強(qiáng)， 由于槐定堿的神經(jīng)毒性作用最強(qiáng)[1], 鎮(zhèn)痛治療指數(shù)低下， 且槐定堿具有較強(qiáng)的抗癌作用， 可能僅適用于癌性疼痛[4546].苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛特征是以中樞性為主的、無(wú)成癮性和耐藥性， 因此不同于阿片類鎮(zhèn)痛藥?？鄥A類生物堿具有一定的抗炎作用 （有關(guān)其抗炎作用， 將后續(xù)綜述） , 可以抑制炎性損傷引起的疼痛。
通過(guò)以上綜述， 筆者推測(cè)苦參堿類生物堿的中樞性鎮(zhèn)痛作用可能的機(jī)制是：激活大麻素受體2和上調(diào)電壓門控鈣離子N型通道表達(dá)， 促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì) （γ氨基丁酸、甘氨酸） 合成和釋放， 下調(diào)GAT1表達(dá)， 抑制突觸間隙攝取γ氨基丁酸， 使突觸間隙γ氨基丁酸濃度升高以及上調(diào)γ氨基丁酸A受體表達(dá)， 從而增強(qiáng)γ氨基丁酸能神經(jīng)功能。γ氨基丁酸能神經(jīng)功能的增強(qiáng)可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過(guò)度表達(dá)并下調(diào)NMDA受體和蛋白激酶Cγ表達(dá)， 使NMDA受體磷酸化減弱， 降低NMDA受體對(duì)谷氨酸的興奮性， 從而下調(diào)電壓門控鈣離子L型通道的表達(dá)， 抑制鈣離子內(nèi)流， 阻滯Ca MKⅡ/CREB通路， 抑制炎癥反應(yīng)， 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。期待以后有更為深入的實(shí)驗(yàn)， 從分子水平證明苦參堿類生物堿的中樞性鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制， 以便充分利用該類化合物進(jìn)行新藥研發(fā)， 使被疼痛困擾的廣大患者受益。
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