【文章內(nèi)容簡介】 于磷脂的種類。如脂質(zhì)體膜由兩種以上磷脂組成，它們各有特定的相變溫度，在一定條件下它們可以同時存在不同的相。在相變溫度時，脂質(zhì)體膜的流動性增加，被包裹的藥物具有最大的釋放速度。因此膜的流動性直接影響脂質(zhì)體的藥物釋放和穩(wěn)定性。膽固醇來源與質(zhì)量差異膽固醇是多手性物質(zhì)，合成困難，目前還是采取動物組織提取及羊毛脂提取兩種方式獲得。動物組織提取法是以新鮮動物內(nèi)臟、骨髓及腦為原料，工藝為丙酮提取→乙醇精制→硫酸水解→低溫結(jié)晶→活性炭脫色→多次結(jié)晶。工藝簡單可行，是目前國內(nèi)膽固醇的主要生產(chǎn)工藝，然而易受到原料供應(yīng)的限制，且有使產(chǎn)品殘留致病基因的可能。羊毛油脂中膽固醇含量較高，約10~15%，且成品低廉來源豐富，國外大部分膽固醇都是以羊毛脂為原料。但羊毛脂中的膽固醇多與羊毛脂酸結(jié)合以酯的形式存在，所以要通過皂化工藝使膽固醇游離出來。皂化得到的膽固醇還含有大量的脫氫膽固醇、二氫膽固醇等類似物，因分子結(jié)構(gòu)相似，性質(zhì)相近，給分離帶來困難，成為工藝難點和關(guān)鍵點。艾韋特代理的高純度膽固醇CHO HP為日本精細(xì)化工產(chǎn)品，以羊毛脂為原料，經(jīng)提取、氫化、精制等過程使得最終純度高達(dá)99%以上，并符合注射用要求，2011年取得SFDA進(jìn)口注冊受理號：JXFL1100010國，是脂質(zhì)體專用輔料。磷脂藥用輔料的發(fā)展磷脂類藥用輔料的發(fā)展經(jīng)歷了三代，分別為一代天然磷脂，二代合成磷脂和三代衍生化磷脂。第一代：天然磷脂。20世紀(jì)60年代，卡比率先將蛋黃卵磷脂用于脂肪乳乳化劑，從而開創(chuàng)了腸外營養(yǎng)的脂肪乳時代，蛋黃卵磷脂也作為藥用輔料開始了規(guī)?；a(chǎn)和應(yīng)用。而卡比開發(fā)的蛋黃卵磷脂產(chǎn)品成為經(jīng)典，成為各家效仿的對象，并誕生了PL100M、Dossan等品牌。隨著脂肪乳在載藥技術(shù)上的應(yīng)用，因前列地爾等藥物的特殊要求，出現(xiàn)了新型的蛋黃卵磷脂PC98T。與普通的蛋黃卵磷脂不同的是，PC98T的制取過程摒棄了乙醇胺磷脂（PE）、甘油磷脂（PG）、絲氨酸磷脂（PS）等所有其他類型的磷脂，僅保留了膽堿磷脂（PC），產(chǎn)品中PC含量高達(dá)98%以上。較高的純度也使得PC98T成為一種新型的蛋黃卵磷脂，并且應(yīng)用面從脂肪乳擴(kuò)大到了脂質(zhì)體領(lǐng)域。第二代：合成磷脂。合成磷脂的出現(xiàn)順應(yīng)了脂質(zhì)體等特殊制劑的發(fā)展。這一類制劑的結(jié)構(gòu)復(fù)雜而精密，對磷脂的要求相應(yīng)提高。而取材自天然的大豆磷脂和蛋黃磷脂成分過于繁雜，且穩(wěn)定性極差，使得應(yīng)用過程中不確定性因素過多，不利于質(zhì)量控制。為了解決這些問題，人們通過人工合成高純度的、具有特定分子結(jié)構(gòu)的磷脂，從而可以獲得所需特性的磷脂。也或者直接將天然磷脂氫化從而提高穩(wěn)定性和減少分子組成來得到更加廉價，但也能符合應(yīng)用要求的半合成磷脂。雖然合成磷脂價格昂貴，但隨著脂質(zhì)體技術(shù)日益成熟，其需求量也在日益上漲中。第三代：衍生化磷脂。靶向技術(shù)一直是制劑發(fā)展的方向，其中分子靶向技術(shù)是研究熱點。在各種分子靶向載體中，PEG衍生化磷脂是目前應(yīng)用成熟度較高的一類。這種磷脂以PE為底物，在乙醇胺頭部連接生物相容性好的線性分子聚乙二醇（PEG），而聚乙二醇末端可進(jìn)一步連接各種配體。PEG衍生化磷脂可賦予制劑長循環(huán)特性和免疫特性，是微納米載藥體系實現(xiàn)靶向性的重要材料和手段，已經(jīng)越來越受到研究者的青睞。磷脂的發(fā)展與制劑的需求息息相關(guān)，隨著新型制劑開發(fā)與應(yīng)用，還會促進(jìn)新型磷脂的出現(xiàn)。蛋黃卵磷脂與脂肪乳PH穩(wěn)定性脂肪乳在熱滅菌前后PH會有12個單位的下降，尤其是添加了油酸的情況，PH更低。為了保持滅菌后中性偏堿。采用普通的蛋黃卵磷脂制備脂肪乳，如添加油酸則更低，再經(jīng)過熱壓滅菌，因此，必須在滅菌前用NaOH調(diào)節(jié)PH，以保證滅菌后的產(chǎn)品呈弱堿性。PL100M是日本進(jìn)口的，具有優(yōu)越乳化性能的蛋黃卵磷脂，進(jìn)口注冊證號：F20100034。PL100M特殊的處理過程使經(jīng)過高壓均質(zhì)的脂肪乳細(xì)乳偏堿性。因此，采用PL100M制備的脂肪乳可以不使用或使用很少量的NaOH，且產(chǎn)品粒徑分布更加均勻，穩(wěn)定性更好，并有利于脂肪乳產(chǎn)品長期保存的PH穩(wěn)定性。磷脂的氧化氧化反應(yīng)易發(fā)生于含不飽和脂肪酸的磷脂，是脂肪酸中的雙鍵被氧化物氧化發(fā)生斷裂的過程。氧化的最終產(chǎn)物會使磷脂中的游離脂肪酸含量上升，酸值升高。在氧化反應(yīng)的中間過程，生成大量過氧化物和自由基，表現(xiàn)為磷脂的過氧化值上升。正常情況下，使磷脂發(fā)生氧化的氧化物為空氣中的氧氣。光照、溫度、金屬離子、未知雜質(zhì)等都可成為氧化反應(yīng)的催化條件，使氧化加劇。天然磷脂含有大量不飽和脂肪酸，雜質(zhì)多，因此非常容易發(fā)生氧化。除避光、低溫以外，為避免磷脂氧化最重要的一點是隔絕氧氣環(huán)境。因為在有氧條件下，即使20℃，密封保存，天然磷脂也很容易發(fā)生氧化變質(zhì)，表現(xiàn)為磷脂顏色加深，氣味加重，過氧化值超標(biāo)。艾韋特磷脂進(jìn)口原包裝采用了充氮保護(hù)，使包裝袋中空氣被置換，分裝的產(chǎn)品則采用了真空包裝，確保磷脂不能和氧氣接觸，因此可有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。磷脂理化性質(zhì)一．溶解性磷脂分子量約500900之間，是兩親性物質(zhì)。分子中的?；湶糠謽?gòu)成疏水區(qū)，磷酸酯部分構(gòu)成親水區(qū)，疏水性大于親水性。因此磷脂在氯仿、甲醇等有機溶劑中溶解性較好，但在極性稍大些的溶劑中溶解性較低，在水中不溶。磷脂在水中的CMC值極低，CMC值以上自發(fā)形成雙分子層囊泡結(jié)構(gòu)。磷脂的溶解性受?；湶糠钟绊戄^大，天然來源的磷脂在醇中溶解性一般比合成磷脂好。如PL100M與PC98T均可溶解于乙醇，而DPPC則不溶。二．乳化性在有脂質(zhì)存在下，磷脂分子以單分子層的形式分布在水/油界面，成為溝通油水兩相的乳化劑。磷脂的HLB值在4~10之間，不同磷脂間差別較大，應(yīng)視脂質(zhì)選擇合適的磷脂為乳化劑。三．穩(wěn)定性天然磷脂因含有大量不飽和鍵，接觸空氣極易被氧化，溫度越高接觸時間越長氧化越嚴(yán)重。產(chǎn)品氧化后顏色會變深，生成醛、酮、自由基等物質(zhì)，光照可加速氧化過程。磷脂分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵在水性介質(zhì)中可發(fā)生水解，產(chǎn)物為脂肪酸、溶血磷脂等物質(zhì)。酸、堿條件下水解強烈，高溫情況下反應(yīng)加劇。dipalmitoylsnglycero3phosphocholine(DPPC) 二棕櫚酰磷脂酰膽堿 ,是一種化學(xué)試劑。蛋黃卵磷脂PL100M 天然蛋黃卵磷脂(PC98T蛋黃卵磷脂PL100M與PC98T的區(qū)別PL100M與PC98T均是以新鮮蛋黃為原料，采用先進(jìn)工藝提取的磷脂混合物。PL100M的進(jìn)口注冊證號：F20100034，PC98T進(jìn)口注冊證號：F20100033。但二者所含有的磷脂種類和純度不同，因此理化性質(zhì)及應(yīng)用范圍有較大差異。PL100M的主要成分是磷脂酰膽堿（PC），約含80%，另外還含有磷脂酰乙醇胺（PE）15%左右，及少量的甘油三酯、膽固醇、脂肪酸等其他脂質(zhì)，是淡黃色的粉末或小塊狀固體。PC和PE的比例接近蛋黃中天然比例，因此乳化性能較好，適合于各種營養(yǎng)型、載藥型脂肪乳的乳化劑。PC98T所含有的磷脂種類比較單一，98%以上均為磷脂酰膽堿，因此純度較高，是類白色粉末，但是乳化性能弱于PL100M，更適合于脂質(zhì)體的制備。但該產(chǎn)品目前是前列地爾脂微球唯一有效的乳化劑。磷脂相變溫度相關(guān)因素（一）、磷脂種類。膽堿磷脂與甘油磷脂具有相近的相變溫度，而相應(yīng)的乙醇胺磷脂相變溫度則高出很多。如DPPC與DPPG相變溫度均為41℃，而DPPE則為63℃。（二）、脂肪酸鏈長。飽和碳原子個數(shù)增加會使磷脂相變溫度上升。如DSPC相變溫度相對DPPC提高至55℃（三）、脂肪酸不飽和度。不飽和度提高，相變溫度下降。DOPC相對DSPC相變溫度降至20℃。（四）、磷脂純度。磷脂純度低，會使相變溫度范圍變寬。合成磷脂純度高具有明確的相變溫度或較