20xx年醫(yī)學專題—內毒素是革蘭陰性菌細胞壁的脂多糖(lps)成分-脂多糖的類脂a-…(編輯修改稿)
2024-11-19 04:56 本頁面
【文章內容簡介】 的蛋白質，后來這種蛋白質在國際白細胞抗原研討會(international worksphos on leukocyte antigens)上被命名為CD14，成為髓樣細胞分化抗原中的一員。動物體內有兩種形式的CD14，一種是膜結合形式(mCD14)，主要分布于髓樣細胞表面，并作為這類細胞分化的標志，mCD14通過糖基磷脂酰肌醇錨定在細胞膜上[7]，相對分子質量約為5104～515104；另一種是可溶性形式(sCD14)，主要存在于血清中，介導非髓樣細胞的激活，相對分子質量約為418104～516104。sCD14主要來自髓樣細胞表面mCD14的脫落，或由髓樣細胞合成后分泌[8]。LPS入侵機體后首先由單核細胞對它產生識別與應答作用，產生一系列細胞因子：腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素1(IL1)、白細胞介素6(IL6)等。而在這個過程中CD14起主要的介導作用，CD14可以幫助LPS結合于單核細胞，實現(xiàn)機體識別LPS的第一步。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷LPS與CD14的結合可抑制LPS對單核細胞、中性粒細胞的刺激作用。將CD14基因轉入大鼠未成熟B細胞后，此細胞對LPS的敏感性提高1000倍。更直接的實驗發(fā)現(xiàn)，利用125I標記的LPS可以直接結合于細胞表面。利用ELISA法證實了sCD14能夠直接與LPS結合。從而可以推斷，CD14其生物學功能主要是識別、結合LPS或LPS/LBP復合物，介導LPS所致的細胞反應，在LPS性炎癥反應、內毒素休克等病理反應中起著作用。若能夠完全封閉CD14的功能，特異性的阻斷CD14與LPS及LPS/LBP復合物結合，就能夠防止或中止LPS性炎癥反應、內毒素休克等病理反應的發(fā)生，對于臨床治療內毒素血癥、內毒素休克等將會有重要意義[9]。許多資料顯示，mCD14是細胞表面被低劑量LPS激發(fā)炎癥反應的關鍵受體(大劑量LPS刺激不依賴于mCD14)。LPS可通過3種方式與CD14結合，包括完整細菌細胞壁上的LPS、聚集的LPS分子團以及LPS單體。然而，LPS被CD14識別并不是直接的，它需要脂多糖結合蛋白(LBP)催化。科學家還研究發(fā)現(xiàn)sCD14可以介導LPS對缺乏CD14的單核細胞PNH細胞具有刺激作用。由此可見，雖然機體只有少數(shù)幾種細胞可以表達CD14，但是sCD14可以介導其他CD14陰性細胞(血管內皮細胞、上皮細胞)對LPS產生應答作用，參與LPS在體內的信號轉導，激活機體的免疫系統(tǒng)，當前大量的研究都集中在免疫細胞對LPS的信號轉導作用，但是對其他非免疫細胞的研究還不夠充分，有待更深入的研究。 Toll樣受體(TollLike Receptors，TLRs)近年來信號受體Toll的發(fā)現(xiàn)為LPS受體的研究找到了突破點。目前發(fā)現(xiàn)的TLR成員有12種，主要分布于一些免疫器官，例如脾臟和胸腺等。參與LPS信號跨膜傳遞的TLR主要有TLRTLR4和TLR5。Toll與其配體Spatzle結合而被激活，可引起胞漿內的轉錄因子dorsal的抑制因子cactus的降解、分離，從而dorsal被激活而啟動機體的免疫防御反應。由于它對于機體免疫系統(tǒng)的重要性，對Toll信號受體的研究有可能明確革蘭氏陰性菌感染的機制，從而為此類疾病的治療帶來有效的手段。由于Toll的LRR區(qū)域具有識別蛋白、肽、碳氫化合物等的功能，Toll極有可能是LPS的識別受體，將刺激信號傳入胞內。Toll樣受體的胞內段含Toll同源結構域(TollHomolgy domain，TH domain)，TH結構域與IL1R胞漿結構具有高度的同源性，又將TH結構域稱為Toll/IL1R(TIR)同源區(qū)，這是TLRs和IL1R向下游傳導信號的核心元件。幾乎所有的Toll均參與天然免疫反應，但它們的天然配體還不清楚，目前對TLRs研究得較多的是TLR2和TLR4。盡管革蘭氏陰性菌各種成分相差很大，但LPS為革蘭氏陰性菌胞壁所共有，它包括相同脂質A和具種間差異的多糖成分，Toll受體僅識別脂質A，這樣機體就能識別整個革蘭氏陰性菌病原菌，科學家將存在于胞壁為大多數(shù)微生物所共有的一類分子稱為病原相關分子物質結構(pathogenassociatedmolecular patterns，PAMPs)，Toll受體所識別的結構正是PAMPs。人Toll與果蠅Toll蛋白的同源性以及在免疫防御反應中起重要作用，可以看出Toll受體進化的保守性，它是維持生命不可缺少的成分［10］。 清道夫受體（SR）主要分布于巨噬細胞表面，尤其是肝臟的枯否氏細胞上，有SRA和SRB兩種形式，其中SRA參與LPS的識別、結合和降解。牛SR是由3個77ku單體糖蛋白組成的三聚體，廣泛分布于不同的器官組織，其中巨噬細胞是SR的主要表達場所。最早發(fā)現(xiàn)SR的功能是其參與動脈粥樣硬化的病理過程，它通過攝取氧化型低密度脂蛋白、促進膽固醇沉積，從而使動脈粥樣硬化發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞表面SR是參與宿主早期防御的重要受體。SR可與革蘭氏陰性菌細胞壁或循環(huán)中游離的LPS結合，這種結合并不引起炎癥反應，但在清除和滅活LPS過程中發(fā)揮重要作用。LPS與SR結合后有何病理生理作用呢？據(jù)報道，用LPS刺激小鼠腹腔巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)LPS與SRA結合能阻止一個41ku蛋白的酪氨酸磷酸化，使NO合酶產生降低，從而使NO合成與釋放顯著減少。從缺乏SRA的小鼠(SRKO)觀察到，
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