20xx年醫(yī)學專題—光動力療法進展與綜述(編輯修改稿)
2024-11-19 04:25 本頁面
【文章內容簡介】 一般認為腫瘤新生血管對大分子的通透性增加，這是導致光敏劑優(yōu)先溢出的主要因素。這些快速作用的光敏劑常常結合白蛋白，而白蛋白具有理想的大小和Stokes半徑，使其容易通過腫瘤微脈管內皮上的孔隙。光敏劑在腫瘤中的滯留一直是很多研究的主題，如前所述，一種流行的理論認為，光敏劑與LDL的結合是非常重要的[18]。該理論提出，癌細胞過度表達LDL(apoB/E)受體。LDL受體表達的上調是迅速生長的惡性細胞獲取脂質生物合成必需膽固醇的一種方式，而脂質是細胞膜快速更新所必需的物質。為了說明光敏劑在腫瘤組織中的選擇性滯留也提出了其它的理論。其中一個理論認為腫瘤缺乏完備的淋巴排泄系統，從高滲透性的腫瘤新生血管中溢出的大分子滯留在血管外空間。另一個理論涉及到能不同程度滲入固態(tài)瘤的巨噬細胞。腫瘤相關的巨噬細胞積聚某些光敏劑的量可達腫瘤細胞積聚量的13倍之多。這個理論可以解釋為巨噬細胞對光敏劑聚集體的吞噬作用，或者巨噬細胞優(yōu)先攝取由于卟啉的結合發(fā)生了改變的脂蛋白。還有一個理論認為腫瘤中通常較低的pH值對誘捕某些陰離子光敏劑具有影響，這些陰離子光敏劑在正常生理pH值時可發(fā)生電離，當它們處于腫瘤中較低的pH環(huán)境時變?yōu)橹行詢r態(tài)，因此親脂性增加。目前一個新的理論認為光敏劑在組織中的積聚與關節(jié)組織積聚脂質微滴的特性類似。位于線粒體膜內部的外圍苯并二氮受體負責結合某些積聚在線粒體上的卟啉類光敏劑。還有的認為正常細胞和癌細胞線粒體膜電壓的差異對光敏劑在腫瘤中的積聚具有重要影響[10, 19]。2. 4 PDT導致的腫瘤破壞模式PDT的抗腫瘤作用主要由三種機理引發(fā)[19, 20]。首先，強烈的抗脈管作用可導致血栓形成以及腫瘤血管出血，進而導致腫瘤由于缺乏氧以及營養(yǎng)物質而死亡。其次，如果光敏劑可直接進入腫瘤細胞，可以發(fā)生由于凋亡或者壞死導致的腫瘤細胞直接死亡。壞死是由于細胞的重大損害導致的變性的細胞死亡。凋亡是指生理以及病理條件下，活的有機體衰老細胞的遺傳性程序死亡的機制。最后，由于PDT誘導產生的嚴重炎癥，細胞活素的釋放以及應激反應蛋白的產生可以導致白血球流入到腫瘤中，這一方面可以直接導致腫瘤細胞破壞，另一方面還可以刺激免疫系統識別并摧毀腫瘤細胞，這有助于PDT治療的長期成功以及靶點區(qū)域以外腫瘤細胞的破壞。3 光動力療法中的光3. 1 組織的光學窗口在PDT中，能夠預測光在目標組織中的空間分布是很重要的。光進入組織后的散射或者吸收以及這兩個過程的程度取決于組織的類型以及光的波長。生物組織不均一，同時微觀非均勻密度組織(大分子，細胞器，組織化的細胞結構，間質層等等)的存在，使得生物介質內的多重散射導致光束的擴展和定向性的損失。光的吸收很大程度上是由于內源組織的發(fā)色團，比如血紅蛋白，肌紅蛋白以及細胞色素。散射通常是限制光穿透大多數組織最重要的因素。綜合考慮一些重要組織發(fā)色團對較低波長光的吸收以及波長較長的光其散射減少，再加上在光的波長大于1300nm時會發(fā)生水的吸收，得出了組織的“光學窗口”的概念。就PDT而言，還應考慮波長大于800nm的光其能量不足以使光敏劑光敏化，因此一般認為其治療窗口應為600800nm。臨床治療時光敏素(PF)使用的波長即630nm的光平均有效穿透深度大概是13mm，而在700850nm時穿透深度大概是630nm時的兩倍[1, 2, 10]。3. 2 光敏劑的光漂白波長較長的光可增加穿透深度，這是發(fā)展具有這種吸收波長光敏劑的主要動機，萘酞菁(776nm)和細菌葉綠素(780nm)的最大吸收波長都在治療窗口內。光敏劑本身的光吸收可以限制組織光穿透，這種現象被稱為“自屏蔽”，對治療波長的光吸收非常強烈的光敏劑這種現象尤其明顯。許多光敏劑在暴露于光時容易發(fā)生光破壞，這個過程稱為“光漂白”。不同化學結構的光敏劑具有變化多端的光漂白率，PDT中應用的光敏劑應該足夠穩(wěn)定以避免諸如光漂白的降解過程。但是光漂白的傾向也可能是有利因素，因為它可以縮短PDT作用后普遍光過敏的持續(xù)時間[2]。在某些情況下光漂白的最初產物事實上是比起始分子更好的光敏劑。因為存在一個可產生組織壞死的PDT閥劑量，如果光漂白(不存在這樣的閥)發(fā)生在劑量達到這個閥值之前，不會導致組織損傷，這對于暴露在治療光波下的正常細胞來說是非常必要的，但對于所要治療的腫瘤組織并不希望如此，因此最終結果是，我們可以在不傷害正常皮膚的情況下取得最大程度的腫瘤壞死[1, 10,]。4 光動力療法中的光敏劑4. 1 理想光敏劑的特征盡管光和氧對光動力療法具有重要影響，但最根本的因素還是光動力治療藥物，即光敏劑。為了改進光敏劑，開發(fā)新的光動力治療藥物，首先必須了解理想光敏劑的特征。根據光動力療法的要求，理想光敏劑應該具有以下特征[1, 2, 3, 10]：1它們應
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