血管緊張素ii在心肌重構(gòu)中的作用(編輯修改稿)
2024-11-19 04:23 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 顯示Rho激酶與AngII導(dǎo)致的心臟纖維化有關(guān)。Rho激酶的抑制劑fasudil可減少成纖維細(xì)胞合成分泌膠原纖維，在其他的研究中也顯示Rho激酶抑制劑可減少PAI1的合成[24]。一些研究還顯示AngII誘導(dǎo)在血管周圍的纖維化比在心肌間質(zhì)纖維化更明顯突出。 AngII促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，誘導(dǎo)和促進(jìn)心臟重構(gòu)心肌的細(xì)胞外基質(zhì)為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，連接心肌細(xì)胞并起機(jī)械支撐作用，對(duì)維持心臟的結(jié)構(gòu)具有重要作用。在心力衰竭的發(fā)展進(jìn)程中，由于MMP為主的蛋白水解酶降解心肌的細(xì)胞外基質(zhì)，從而破壞心臟的形狀，促進(jìn)心肌重塑。目前認(rèn)為AngII可活化MMP，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)的降解。Hiroyuki Takenaka等人將有心室向心性肥大的CHF小鼠模型分為兩組，一組對(duì)照，另一組給予ARB（AT1受體阻斷劑），對(duì)比兩組后期的左心室重組發(fā)現(xiàn)，ARB組鼠的生存率比對(duì)照組高，左心室的形狀和功能也保持得比對(duì)照組好。更重要的是，ARB組鼠心臟的ECM密度較對(duì)照組高，且MMP2, 9, 13的量低于對(duì)照組。這就說(shuō)明阻斷AT1可以降低MMP的活性從而減少ECM的講解，維持心臟的形狀 [25] 。此研究還顯示，AngII介導(dǎo)的MMP的活化至少一部分是通過氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的，表現(xiàn)為GPX1, NADPH 氧化酶含量在ARB組的降低。這在其他研究中也得到證實(shí)。氧化應(yīng)激可激活MMP，同時(shí)氧化TIMP（MMP抑制物）而是其抑制MMP的功能失效 [26，27] 。另外，AngII還可能通過激活NFkB而上調(diào)MMP的表達(dá)。另外，AngII激活MMP后，使組胺結(jié)合的上皮生長(zhǎng)因子（HBEGF）從細(xì)胞膜上脫落，與心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞EGF受體結(jié)合并使其激活，EGF受體為受體酪氨酸激酶（RTK），啟動(dòng)下游的MAPK途徑可導(dǎo)致心肌肥大和纖維化[28]?？傊?，心肌細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和降解失衡，使心臟部分纖維化，部分ECM過多降解，都加速了心肌重塑的進(jìn)程。總結(jié)和展望：AngII在心室重塑中有很重要的作用。除了其水鈉潴留，增加室內(nèi)容量導(dǎo)致心肌受到的牽張力增大或是增加醛固酮導(dǎo)致心肌重塑外，其本身可以通過許多途徑誘導(dǎo)和促進(jìn)心肌重塑。在心理衰竭的臨床治療上，ACEI（減少AngII生成）和ARB（阻斷AT1受體）都在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重塑上起到了很好的療效。目前關(guān)于AngII導(dǎo)致心肌重塑的機(jī)制并沒有完全透徹，可能因?yàn)槠浔旧砜赏ㄟ^很多途徑發(fā)揮作用，是個(gè)復(fù)雜的過程。進(jìn)一步的研究了解AngII的作用途徑可能能夠?yàn)殚_發(fā)阻斷AngII負(fù)性作用的新藥物提供良好前景。 參考文獻(xiàn)：[1]Sadoshima J, Jahn L, Takahashi T, Kulik T, Izumo S. Molecular characterization of the stretchinduced adaptation of cultured cardiac cells: an in vitro model of loadinduced cardiac Biol Chem. 1992。267:1055110560[2]Bueno OF, Molkentin JD. Involvement of extracellular signalregulated kinases 1/2 in cardiac hypertrophy and cell death. Circ Res2002。91:776– 81.[3]Takeishi Y, Huang Q, Abe Ji, , Walsh RA， et al. Src and multiple map kinase activation in cardiac hypertrophy and congestive heart failure under chronic pressureoverload: parison with acute mechanical stretch. J Mol Cell Cardiol. 2001。33:1637–1648[4]于林君,祝善俊,周裔忠,王江,田穎,祝之明. 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1／2信號(hào)通路參與PTEN基因?qū)π募〖?xì)胞肥大的負(fù)性調(diào)控. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（28）：20002001[5]Otis, M., Campbell, S., Payet, ., GalloPayet, N. Angiotensin II stimulatesprotein synthesis and inhibits proliferation in primary cultures of rat adrenal glomerulosa cells. Endocrinology, 2005, 146: 633–642.[6]Daniel , Eduardo Mascareno, . Siddiqui. Inhibition of Jak2 phosphorylation attenuates pressure overload cardiac hypertrophy. Vascular pharmacology, 2006, 45:350357.[7] 楊永健, 張 鑫, 孫梅芹, 黃 艷, 張繼紅. ,26(15):11514。
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