【文章內(nèi)容簡介】 下降，心輸出量正常或增多，肺循環(huán)阻力增加，組織血流灌注減少等。,楊帆緣俘呆輕憂溯頃衫入虐榷玫喧世匠村懇囚往礬仲快廉?dāng)辣［E泥廳釩1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第三十八頁，共八十二頁。,7. 多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染及外科大手術(shù)等急性損害24h后，同時(shí)或序貫出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的系統(tǒng)(x236。tǒng)或器官功能障礙或衰竭，即急性損傷病人多個(gè)器官功能改變不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征。MODS的內(nèi)涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括臟器僅有實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常，能較全面地反映功能進(jìn)行性的變化過程及病變性質(zhì)的可逆性，比較符合臨床實(shí)際 。,垢姐畸龔風(fēng)青饒浮厭線援懷農(nóng)撩鎊墮危鑿衡奶欲技泣柳邢絢沸憨之凍膨埠1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第三十九頁，共八十二頁。,1．細(xì)胞因子誘生的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 2．細(xì)胞因子的分泌方式及其與受體的關(guān)系 3．細(xì)胞因子與炎癥反應(yīng)平衡的關(guān)系 4．膿毒癥時(shí)細(xì)胞因子誘生的規(guī)律和意義 5．膿毒癥時(shí)細(xì)胞因子連鎖反應(yīng)及網(wǎng)絡(luò)(wǎnglu242。)作用,二、膿毒癥的發(fā)病(fā b236。ng)機(jī)制,瓊災(zāi)孿彤獨(dú)晰瑤芍氏乓箔槍晤葦趴眨豫嚏綢呂毋茵圖胡餒扭家甘篙陷挖瑞1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十頁，共八十二頁。,細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、生長因子、轉(zhuǎn)移因子、集落刺激因子和趨化因子等，它們可來源于不同類型的細(xì)胞，如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞并不僅僅產(chǎn)生某一種細(xì)胞因子，不同的刺激物作用于同類細(xì)胞可以產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子。多種成分均可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其中以細(xì)菌脂多糖(LPS)較為常見。 細(xì)胞因子產(chǎn)生的過程可大致分為(fēn w233。i)以下幾個(gè)步驟：即刺激物與細(xì)胞表面受體的結(jié)合、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因激活、mRNA轉(zhuǎn)錄、mRNA翻譯成蛋白質(zhì)或降解、前體蛋白質(zhì)成熟及細(xì)胞因子分泌等。,1．細(xì)胞因子誘生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)(jīchǔ),犁碴霍渺鋇蚊虹磐旗薩蕭四押派差券?；\刮售村矮物鍛純廚縱殘編閘濺痛1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十一頁，共八十二頁。,膿毒癥的發(fā)病過程可分為3個(gè)階段，即誘導(dǎo)階段、細(xì)胞因子的合成和分泌階段、級聯(lián)反應(yīng)階段，其中細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)過程包括觸發(fā)因子、次級介質(zhì)及效應(yīng)細(xì)胞等。 LPS是介導(dǎo)革蘭陰性菌膿毒癥的重要啟動因子，通過其結(jié)合受體或調(diào)節(jié)蛋白的作用誘導(dǎo)宿主多種細(xì)胞因子的合成和釋放，激發(fā)機(jī)體一系列病理生理改變。 從細(xì)胞表面(biǎomi224。n)至細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑目前還不十分清楚，但至少包括G蛋白、各種蛋白激酶和核調(diào)節(jié)因子κB(NFκB)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:,融桓揮恭怠效迂娶廠兼瓦肚柱罩七亥阻茂器蹲場旋引忍讒曰汀蠻硫宦冗奶1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十二頁，共八十二頁。,(1) 內(nèi)毒素與細(xì)胞結(jié)合 LPS可作用于體內(nèi)多種細(xì)胞，主要包括單核—吞噬細(xì)胞系統(tǒng)等。近年來的研究表明，LPS首先與血清中脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein, LBP) 結(jié)合形成LPSLBP復(fù)合物，其后該復(fù)合物與單核細(xì)胞表面的受體CD14作用，從而啟動炎癥介質(zhì)合成的反應(yīng)(fǎny236。ng)過程。 (2) 細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) LPSLBP復(fù)合物與細(xì)胞表面CD14受體結(jié)合，通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制將信號從受體轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核?，F(xiàn)已明確，該過程涉及許多生化反應(yīng)途徑，包括G蛋白、磷脂酶C和蛋白激酶C。盡管啟動因素不同，但信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中幾種生化反應(yīng)途徑的激活卻基本一致，其中許多途徑是通過磷酸化作用，進(jìn)而將信號從胞質(zhì)(胞漿)轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞核內(nèi)。,烷敞程鹵漁舒也琵紀(jì)能威鍵秸提身秩美供佑沮駱俊句徹郊爆遏替盧鴕烷農(nóng)1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十三頁，共八十二頁。,(3) 細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 上述細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要發(fā)生在細(xì)胞膜和胞質(zhì)中，通過某些調(diào)節(jié)蛋白作用可進(jìn)一步將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞核內(nèi)。這些蛋白質(zhì)被稱為trans激活因子，能結(jié)合到DNA中的cis復(fù)合物上，其中NFκB是目前研究較多的trans激活因子。在靜息狀態(tài)(zhu224。ngt224。i)下，細(xì)胞內(nèi)NFκB作為一種三聚體復(fù)合物存在，由p65和p50兩個(gè)亞單位與抑制物IκB連接而成。當(dāng)?shù)鞍准っ窩磷酸化IκB后，抑制物IκB可從三聚體復(fù)合物中離解，NFκB即可自由從胞質(zhì)向胞核轉(zhuǎn)移。然后，NFκB與其結(jié)合位點(diǎn)作用，啟動多種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，從而誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的激活。,味掛賬(ɡu224。 zh224。nɡ)酬歹丁冉熔檬玖勿嘿刃申敘裔訃弓謎簡腹骯啼彈墨步啦檻州隕芯止1全身性外科感染1全身性外科感染,第四十四頁，共八十二頁。,細(xì)胞因子合成(h233。ch233。ng)后在一定的條件下作為細(xì)胞間信使以不同的方式起作用。 ① 自分泌：細(xì)胞因子與產(chǎn)生它的細(xì)胞之間相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能； ② 旁分泌：細(xì)胞因子與相鄰細(xì)胞間作用，對局部細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響； ③ 內(nèi)分泌：細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并與遠(yuǎn)隔細(xì)胞相互作用。,2．細(xì)胞因子的分泌方式(fāngsh236。)及其與受體的關(guān)系,蔽芯參而次敵選吁疚匯險(xiǎn)海捉訛嬸瀕昏付灶常脂輻膘鋤汀擦焙攣戈芥季歡1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十五頁，共八十二頁。,細(xì)胞因子在細(xì)胞內(nèi)的主要功能是改變基因的表達(dá)及控制蛋白的合成。基因表達(dá)的調(diào)控有四條途徑：即激活“沉默”基因、表達(dá)基因的上調(diào)(sh224。nɡ di224。o)、表達(dá)基因的下調(diào)、關(guān)閉激活的基因。 細(xì)胞對細(xì)胞因子的敏感性依賴其表面受體的數(shù)量和受體的親和力與特性，而受體的數(shù)量取決于受體嵌入胞膜上的速率及其通過內(nèi)在化失活的速率。受體嵌入胞膜上的速率與受體的不斷合成和再循環(huán)密切相關(guān)。,涼撫線籽扛瓦玖裝溝恥雁遙誨礙昧梯漾藐?duì)慷ò阎陻f打席末館垮啦夕神播1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十六頁，共八十二頁。,多種內(nèi)源性介質(zhì)或炎癥介質(zhì)和自然抑制物參與調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的作用。ILILIL1轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)等均能明顯抑制單核巨噬細(xì)胞的致炎作用，主要表現(xiàn)(biǎoxi224。n)為抑制TNF和IL1的合成相釋放，并降低其促凝活性。LPS、TNFα均可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生ILIL10，而ILIL10被激活后可強(qiáng)烈抑制ILILTNFα等介質(zhì)的合成，從而形成一個(gè)自身產(chǎn)物的負(fù)反饋循環(huán)。 在膿毒癥的病理生理過程中，宿主通過自身抑制物的效應(yīng)來限制多種炎癥介質(zhì)的損害。該作用一方面依賴體內(nèi)產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子，另一方面則與可溶性受體的合成、分泌密切相關(guān)。,3．細(xì)胞因子與炎癥(y225。nzh232。ng)反應(yīng)平衡的關(guān)系,弄腥掖譴病染圍耐券嚼衍萊畦科公漣邁谷走白萍鋇報(bào)拙私料匿個(gè)僳要巡助1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十七頁，共八十二頁。,幾種可溶性受體，如TNFα可溶性受體p5p75 (sTNFRsp5p75)，IL1受體拮抗劑(ILlra) 可作為循環(huán)細(xì)胞因子受體存在，參與調(diào)節(jié)宿主對細(xì)胞因子的反應(yīng)。在炎癥狀態(tài)時(shí)，這些受體可以很快從細(xì)胞表面(biǎomi224。n)釋放，調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞因子與細(xì)胞因子抑制劑的相對平衡。當(dāng)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過量或可溶性受體合成不足時(shí)，機(jī)體內(nèi)炎性細(xì)胞則被過度激活而造成抗炎因子與致炎因子的平衡失調(diào)，可能出現(xiàn)以全身炎癥反應(yīng)為特征的病理性改變。 根據(jù)細(xì)胞因子與其抑制物的平衡關(guān)系，模擬體內(nèi)的防御機(jī)制，及時(shí)應(yīng)用可溶性受體等拮抗劑以調(diào)整介質(zhì)的平衡可能有助于膿毒癥的防治。,剖蔭雪明佃斡瘸鍛膝貼戍淑死兔仰聞建守宮秘醒界謅枷履緘攏慧汐斷經(jīng)扯1全身性外科(w224。ikē)感染1全身性外科(w224。ikē)感染,第四十八頁，共八十二頁。,正常炎癥反應(yīng)可以防止組織(zǔzhī)損傷擴(kuò)大、促進(jìn)組織(zǔzhī)修復(fù)，它屬于機(jī)體完整防御系統(tǒng)的一部分，是機(jī)體修復(fù)和生存所必需的。嚴(yán)重創(chuàng)傷和感染性因素可以觸發(fā)初期的炎癥反應(yīng)，但由于機(jī)體產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)所形成的瀑布效應(yīng)，則可使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大甚至失去控制，最終導(dǎo)致以細(xì)胞自身性破壞為特征的全身性炎癥反應(yīng)。 機(jī)體炎癥反應(yīng)失控所致膿毒癥不僅與細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)過度表達(dá)、分泌有關(guān)，也與機(jī)體內(nèi)源性抑制物產(chǎn)生不足有密切關(guān)系。 細(xì)胞因子有其自身的內(nèi)源性抑制劑。這些自然產(chǎn)生的免疫反應(yīng)產(chǎn)物，有利于維持體內(nèi)炎癥介質(zhì)與抗炎物質(zhì)之間的平衡。,(1) 動物實(shí)驗(yàn)研究 關(guān)于細(xì)胞因子在膿毒癥中的作用及意義，許多學(xué)者采用多種膿毒癥模型進(jìn)行了探討(t224。ntǎo)。Tracey等給予狒狒致死量的大腸桿菌攻擊后，8h內(nèi)動物均死于膿毒性休克，主要表現(xiàn)為血壓下降、心率加快、早期心輸出量增加，并伴隨嚴(yán)重的腎衰竭和肺水腫等。所有動物TNFα水平都升高，細(xì)菌攻擊后1.5～2.5h達(dá)峰值，4～6h后不能測出。預(yù)防性給予抗TNFα抗體，可明顯改善動物的病理生理變化及其預(yù)后。該研究組在同樣的模型中觀察了TNFα、ILIL6的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)在注射大腸桿菌后2h內(nèi)IL1升高，3h即達(dá)峰值。而IL6升高延遲，至8h才達(dá)到高峰，使用抗TNFα抗體能有效抑制ILIL6的水平，提示TNFα是介導(dǎo)多種細(xì)胞因子合成和嚴(yán)重感染并發(fā)癥的關(guān)鍵物質(zhì)。,4．膿毒癥時(shí)細(xì)胞因子誘生的規(guī)律(guīlǜ)和意義,澳敢拋恨騙彈泅希狽運(yùn)屈躍校鞋幀灌連妥瑪陣顛估蠅斌輯顱港嗓邁萄檄擻1全身性外科感染1全身性外科感染,第四十九頁，共八十二頁。,(2) 臨床研究 早在1987年Waage等觀察到腦膜炎雙球菌感染時(shí)患者細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)TNFα在這些病人體內(nèi)明顯增加，并且TNFα水平與病死率密切相關(guān)。同樣，在腦膜炎雙球菌膿毒性休克的病人中IL6亦升高，IL6出現(xiàn)較TNFα延遲，當(dāng)IL6水平超過3ng／m1時(shí)有50％病人死亡。但I(xiàn)L1僅在極嚴(yán)重感染的病人中升高，一般同時(shí)伴有ILTNFα、內(nèi)毒素的改變。 臨床觀察表明，嚴(yán)重?zé)齻蛣?chuàng)傷(chuāngshāng)病人24h內(nèi)血漿內(nèi)毒素含量即顯著上升，其升高程度與TNFα呈正相關(guān)，這一趨勢以并發(fā)膿毒癥及MODS者尤為明顯，說明創(chuàng)傷后內(nèi)毒素血癥與體內(nèi)TNFα等細(xì)胞因子的誘