【文章內(nèi)容簡介】 良反響需要時(shí)間(sh237。jiān)！需要代價(jià)！,藥品有遲發(fā)反響，遲發(fā)反響常發(fā)生于用藥數(shù)月、數(shù)年乃至數(shù)十年后！甚至隔代。 如藥物的致畸、致癌、致基因突變作用。在上市(sh224。ng sh236。)后大量人群和長時(shí)間的應(yīng)用(幾十年)后，才會(huì)被報(bào)道或發(fā)現(xiàn)副作用和不良反響，這種時(shí)滯現(xiàn)象是缺乏為奇的！ 非那西丁于1887年上市，至1959年才證實(shí)其有嚴(yán)重血液毒性，對(duì)其實(shí)施管制已在1974年，前后間隔87年之久； 已烯雌酚可致女性陰道癌的危險(xiǎn)性也經(jīng)歷60年； 苯丙醇胺(PPA)復(fù)方制劑(康泰克)于1961年上市，時(shí)至2000年由美國耶魯大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)歷時(shí)5年有2千多例人群的大樣本、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，其可使感冒者發(fā)生中風(fēng)的幾率增加50％；對(duì)用來減肥者可患中風(fēng)危險(xiǎn)的幾率增加了316倍。,第三十七頁，共九十一頁。,為什么總是在上市(sh224。ng sh236。)很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài),基因組學(xué)為研究生物基因組和如何利用基因的一門科學(xué)，可以解決醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和工業(yè)等領(lǐng)域的重大問題。 其中，遺傳因素、酶學(xué)、人類種族(zhǒngz)和個(gè)體差異對(duì)用藥有著重大的影響。近期研究說明,人類基因組中大約平均每300個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)發(fā)生變異。人類基因組中30億堿基對(duì)存在著大量的變異體, 這些變異體與藥物作用、療效和不良反響密切相關(guān)!,第三十八頁，共九十一頁。,為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài),第三十九頁，共九十一頁。,為什么總是在上市(sh224。ng sh236。)很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài),第四十頁，共九十一頁。,為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài),肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)的基因(遺傳)多態(tài)性(Genetic polymorphisms)使藥物代謝存在著種族(zhǒngz)和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為四種表型： ?正常代謝型(extensive metabolizer， EM,占7585%) ?活性缺乏型(poor metabolizer, PM,占510%) ?超速代謝型(Ultrarapid metabolizer, UM,占110%) ?中間代謝型(Intermediate metabolizer ,IM,占1015%)(此型介于EM與PM之間) 。 人群中有1%人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性, 1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。,第四十一頁，共九十一頁。,為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重(y225。nzh242。ng)的不良反響－基因多態(tài),第四十二頁，共九十一頁。,為什么總是(zǒnɡ sh236。)在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài),1.缺乏乙?；D(zhuǎn)移酶2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加 2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命 3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20% 4.R或S華法林因代謝不同,既可能無效也可能致嚴(yán)重出血。 5.阿司匹林在歐美國家兒童服用可出現(xiàn)雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現(xiàn)為腦水腫，伴隨多器官的脂肪沉積，常在有感冒(gǎnm224。o)前軀病癥2～10日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功能受損、意識(shí)障礙、甚至死亡。但國內(nèi)兒童大量服用卻少見，仍作為退熱的一線用藥，有明顯的種族差異。 6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參與，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而5％～10％的高加索種白人缺乏此酶，因此，口服可待因?qū)ζ錈o鎮(zhèn)痛作用。,第四十三頁，共九十一頁。,為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)有嚴(yán)重的不良反響－基因多態(tài),第四十四頁，共九十一頁。,二.重大藥品不良事件歷史(l236。shǐ)回憶,國外局部： 美國磺胺二甘醇制劑(zh236。j236。) 1937年 美國田納西洲公司一私人藥廠應(yīng)用帶有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當(dāng)年就有大量腎功能衰竭的患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個(gè)羧基直接相連，其酸性比其他二元酸都強(qiáng),具有強(qiáng)腎毒性，造成草酸鈣結(jié)石、腎損傷和腎衰竭，導(dǎo)致358人發(fā)生腎功能衰竭，其中107例死亡。結(jié)果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏〞事件。,第四十五頁，共九十一頁。,重大藥品(y224。opǐn)不良事件歷史回憶,沙利度胺 1963年 1957年德國梅瑞公司購置的格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠初期的惡心、嘔吐等，以商品名稱“反響停〞(Kevodon)作為非處方藥銷售，先后有20多個(gè)國家應(yīng)用。但以后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反響停〞前，德國“海豹胎〞出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎〞總計(jì)有10016例，而致出生前死亡的約有7000例。史稱“反響停〞事件。 梅瑞公司在上市7個(gè)月后在美國FDA申請(qǐng)注冊(cè)，負(fù)責(zé)審評(píng)專家是凱爾西醫(yī)生，她認(rèn)為人為的證據(jù)多于試驗(yàn)研究，要求提供對(duì)妊娠婦女(f249。nǚ)無害證據(jù)(3代生殖毒性)。但公司未做動(dòng)物試驗(yàn)而未獲批準(zhǔn)。如在美國上市，據(jù)專家保守估計(jì)還會(huì)有10000多例“海豹胎〞出現(xiàn)！,第四十六頁，共九十一頁。,重大藥品(y224。opǐn)不良事件歷史回憶,己烯雌酚 1969年 1938年，英國Dodds公司合成了第一個(gè)非動(dòng)物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應(yīng)用，僅在美國即有近1000萬例妊娠期婦女服用。1966年美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時(shí)間內(nèi)診斷8例患陰道癌14～21歲的少女，比同世紀(jì)以來報(bào)道總數(shù)還多，其他醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報(bào)道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚，研究發(fā)現(xiàn)己烯雌酚可致子代女性陰道癌的危險(xiǎn)比空白組增加132倍，時(shí)間經(jīng)歷60年；1971年禁用(j236。n y242。nɡ)于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女獲得索賠270萬歐元。,第四十七頁，共九十一頁。,重大(zh242。ngd224。)藥品不良事件歷史回憶,小柴胡湯 1972年 70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡〞顆粒，治療(zh236。li225。o)慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內(nèi)津村天堂公司成為世界矚目的制藥企業(yè)，財(cái)富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額的25％。在1990～1994年,日本厚生省對(duì)小柴胡湯改善肝功能障礙的作用給予認(rèn)可，并納入國家藥局方，出現(xiàn)百萬患者爭先應(yīng)用的盛況！ 但以后陸續(xù)有引起肺炎的報(bào)道，自1994年1月至1999年12月,總計(jì)報(bào)揭發(fā)生188例間質(zhì)性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破產(chǎn)，2000年社長津村昭被判處有期徒刑３年。,第四十八頁，共九十一頁。,重大(zh242。ngd224。)藥品不良事件歷史回憶,青霉素/苯甲醇 1984年 鑒于(ji224。ny)為減緩青霉素鉀鹽肌內(nèi)注射所致的劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復(fù)。與四環(huán)素族抗生素導(dǎo)致牙齒黃染一樣成為一帶人群的標(biāo)記。,第四十九頁，共九十一頁。,重大(zh242。ngd224。)藥品不良事件歷史回憶,左旋咪唑/四咪唑 1986年 20世紀(jì)70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國報(bào)道20000多例，估計(jì)受害人數(shù)超過上百萬例，成為神經(jīng)內(nèi)科的主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經(jīng)十余年系列流行病學(xué)研究，確定(qu232。d236。ng)致病因素為左旋咪唑/四咪唑。,第五十頁，共九十一頁。,重大藥品不良(b249。li225。ng)事件歷史回憶,乙雙嗎啉 2002年 可導(dǎo)致骨髓造血細(xì)胞抑制，潛伏期長，一般為3個(gè)月至15年，我國自1984年～1992年 有相關(guān)性的白血病140例?；颊?hu224。nzhě)以20～50歲最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列為國家不良反響監(jiān)測中心第一期通報(bào)名單，2002年被停用。,第五十一頁，共九十一頁。,重大(zh242。ngd224。)藥品不良事件歷史回憶,關(guān)木通 2003年 龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含有馬兜鈴酸, 北京大學(xué)第一醫(yī)院、中日醫(yī)院收集治療國內(nèi)第1例導(dǎo)致腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療。2003年3月新華網(wǎng)發(fā)布“龍膽瀉肝丸有導(dǎo)致尿毒癥〞信息。4月SFDA取消關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，以木通替代；8月又取消廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)。其實(shí)最早報(bào)道為1964年；1993年比利時(shí)發(fā)現(xiàn)首例腎損傷，局部婦女服用含廣防己的減肥藥“苗條丸〞后出現(xiàn)腎功衰竭，稱為“中草藥腎病〞，但未引起有關(guān)部門(b249。m233。n)的重視。1999年、2000年6月，英美相繼停止含馬兜鈴酸的原料和成品，有70多種中藥被列入名單。,第五十二頁，共九十一頁。,重大藥品不良(b249。li225。ng)事件歷史回憶,亮菌甲素 2005年 齊二藥公司在68年后重蹈美國人所犯的錯(cuò)誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替代丙二醇(14200元/噸)作助劑生產(chǎn)亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財(cái)害命，重蹈美國磺胺二甘醇事件后轍。導(dǎo)致廣州中山醫(yī)院感染科病人14例死亡，多人腎功能衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員(r233。nyu225。n)被拘留，其中6位主要責(zé)任人被判處4～7年有期徒刑。,第五十三頁，共九十一頁。,重大藥品不良(b249。li225。ng)事件歷史回憶,第五十四頁，共九十一頁。,重大藥品不良(b249。li225。ng)事件歷史回憶,克林霉素磷酸酯 2006年 安徽華源制藥公司未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證擅自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，導(dǎo)致染菌。導(dǎo)致生產(chǎn)出的不合格產(chǎn)品所致全國(qu225。n ɡu243。)16個(gè)省市93例嚴(yán)重反響和11例死亡的藥品不良事件。結(jié)果公司倒閉，400多人圍聚大院。 “欣弗事件〞涉及全國16個(gè)省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經(jīng)理裘祖貽在公司大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗〞而去！,第五十五頁，共九十一頁。,重大藥品不良事件(sh236。ji224。n)歷史回憶,人免疫白蛋白 2007年 廣東佰易公司利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿。 吉林省18家醫(yī)院使用(shǐy242。ng)冒充為北京天壇生物制品和德國貝林格海姆公司生產(chǎn)的人血白蛋白，在36次抽樣檢查中，7個(gè)批次出問題，經(jīng)鑒定7個(gè)贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相似。,第五十六頁，共九十一頁。,重大藥品不良事件歷史(l236。shǐ)回憶,甲氨蝶呤 2007年6月 5月7日以來，對(duì)急性白血病和干細(xì)胞移植者應(yīng)用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進(jìn)行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁(shīj236。n)，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓, 在北京、廣東、上海、河北的人民、協(xié)和、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)2９3例患者，已證實(shí)生產(chǎn)線污染了長春新堿，疑心為生產(chǎn)線未徹底沖洗？后者的主要毒性在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腰痛、四肢麻木、跟腱反響消失、腦神經(jīng)麻痹等。且不能鞘內(nèi)注射！??！上海十二藥廠已被撤消生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬元，索賠總計(jì)大約2億元人民幣。,第五十七頁，共九十一頁。,重大(zh242。ngd224。)藥品不良事件歷史回憶,肝素鈉注射劑 2022年3月 2月11日，國家藥監(jiān)局接到美國FDA通報(bào)，稱美國百特公司生產(chǎn)的“肝素鈉〞引起過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化。據(jù)查此公司系由美國SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受SFDA監(jiān)管，法人為美國人。常州凱普公司肝素鈉的生產(chǎn)工藝源于美國SPL公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)按照(