【正文】 。,第六十頁，共九十一頁。,治病的藥品(y224。opǐn)怎么了？,?主管部門不作為，藥物上市后的再評價工作薄弱,迄今沒有(m233。,第六十四頁，共九十一頁。研究納入4360例近期診斷為2型糖尿病者,這些患者接受4～6年的隨訪,主要終點是比較羅格列酮相對(xiāngdu236。u)等的“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危險性〞 Meta分析重要文章。opǐn)不良事件通報,第三代口服(kǒuf,近期(j236。此外，米非司酮通過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質(zhì)激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯(lián)合應(yīng)用。)停止生產(chǎn)，并從美國和加拿大撤市。,第七十二頁，共九十一頁。li225。 結(jié)論:60～79歲的人群危險性為2.2%。最近，臨床證據(jù)顯示，在應(yīng)用培高利特治療的78例帕金森病者中，26例(33％)發(fā)生VHD，而未接受此藥治療的18例病人中無１例發(fā)生。相關(guān)性VHD主要表現(xiàn)為心臟瓣膜的纖維－限制性損害(sǔnh224。,近期(j236。從純紅再障事件發(fā)生時間上來看，1998年前僅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已報道506例。(3)切勿震動。ng)ACEI的嬰兒,發(fā)生重要先天性畸形的危險增加。所有ACEI類藥品說明書都強調(diào)懷孕婦女在妊娠后6個月應(yīng)盡可能防止胎兒暴露于ACEI下，否那么可能造成胎兒發(fā)育異常，尤其是腎及相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育異常。后在2004年8月，F(xiàn)DA又批準用于治療65歲以下的男/女慢性便秘，目前行銷全球(qu225。n qī)藥品不良事件通報,美國FDA提示(t237。美國4家企業(yè)自動召回相關(guān)產(chǎn)品14種!,第八十二頁，共九十一頁。在重癥腎病患者的發(fā)生率為3%～4.3%。如哺乳期婦女正在服用可待因并出現(xiàn)極度困倦或護理嬰兒困難(k249。n) 1998 176/52 1/11 噻氯吡啶 血小板減少 1989 101/20 1/6200 吉珠單抗 骨髓抑制 2003 93/67 1/3～7 ——————————————————————————,第八十六頁，共九十一頁。 kě b236。在當(dāng)前,人群對醫(yī)療保健質(zhì)量期望值迅猛升高、醫(yī)患關(guān)系緊張、不良反響和事件索賠尚無法規(guī)和制度實施的空白和敏感時期，主動執(zhí)行風(fēng)險處理程序，預(yù)防和躲避出錯，減少出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險，不失為上佳之選。廣東佰易公司利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿。后歷經(jīng)(l236。 miǎn)性,人非圣賢，總是會犯錯誤的，在治療和給藥中同樣會發(fā)生錯誤，但醫(yī)生和藥師是不允許犯低級錯誤也無法(w miǎn)性,第八十八頁，共九十一頁。)RADAR發(fā)現(xiàn)16種藥嚴重ADR,——————————————————————————————— 藥品 不良反響 首次發(fā)現(xiàn)時間 例數(shù)/死亡 發(fā)生率 ——————————————————————————————— 唑來膦酸鈉 頷骨骨質(zhì)疏松 2003 661/0 1/100 胺碘酮 視神經(jīng)炎 2002 262/0 依泊汀 純紅再障 2002 191/0 1/1000 沙利度胺 血栓病 2000 192/12 1/3～5 吉西他濱 肺炎(f232。ng)事件通報,可待因可致哺乳期婦女嗜睡 美國FDA宣布,哺乳期婦女服用可待因可致嬰兒發(fā)生嚴重不良反響,要求生產(chǎn)含可待因的制藥企業(yè)修改說明書,說明個體可待因代謝水平差異的影響及對母乳喂養(yǎng)可致潛在的嚴重不良反響。新生兒,1歲以下小兒,妊娠及哺乳期婦女慎用。另有69例因服用含有抗組胺藥鹽酸苯海拉明、馬來酸溴苯那敏或馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)的抗感冒藥而致死,其中大多數(shù)為≤2歲嬰幼兒。,第八十一頁，共九十一頁。n)通報,替加色羅致心血管不良事件風(fēng)險 2007年3月30日美國FDA宣布，由于患者在使用替加色羅(tegaserod，zelnorm)時，可能存在嚴重的心血管不良事件風(fēng)險(心絞痛、心臟病、中風(fēng))，諾華制藥將暫停在美銷售。xiē)母體未曾使用過任何抗高血壓藥的嬰兒相比，在母體妊娠頭3個月暴露于ACEI下的嬰兒，有出生缺陷的風(fēng)險升高。,近期(j236。 (1)盡量靜注。 1993年報道首例促紅素引起純紅再障后，促紅素引起純紅再障的病例報道逐漸增加，2002年2月?新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志?、路透社都對促紅素引起純紅再障情況進行報道。 目前，世界各國對此反響不一，我國、美國、韓國、以色列、巴林已經(jīng)撤市；加拿大、澳大利亞正修改說明書；英國、歐盟審議中。瓣膜受累程度與累積用量相關(guān)。另依據(jù)澳大利亞藥品不良反響公報2004年第4期報告，應(yīng)用培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療可引起VHD。 60歲OR為1.8 (CI為1.0～3.5)。,第七十三頁，共九十一頁。ch225。迄今為止，已有至少388例血糖失去控制的報道，其中159例因此而住院，20例死亡。li225。而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓的危險,故也列入消協(xié)禁用名單。,第六十七頁，共九十一頁。n)通報,羅格列酮的平安性受到警告 2007年5月21日N Engl J Med在線發(fā)表了美國Cleveland Clinic的Nissen教授(ji224。,三.近期藥品(y224。 ?某些單位還存在著壓制不報現(xiàn)象,尤對重大事件。 suān)普羅寧(凱西萊)事件—過敏 2007年胸腺肽注射液事件—過敏 2022年美國百特公司肝素鈉注射劑召回事件—過敏性休克和死亡 2022年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡 2022年海南刺五加注射液事件—3例死亡 2022年福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發(fā)熱寒戰(zhàn) 尚有N個未知ADE在威脅！,第六十三頁，共九十一頁。 茵梔黃注射液封存。經(jīng)查此批號總計有9575支，使用3192支，封存6383支。opǐn)不良事件歷史回憶,據(jù)美國FDA統(tǒng)計,自2007年12月至2022年2月,發(fā)生近期群體高發(fā)的過敏事件785例報告,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關(guān)的死亡46例,直接相關(guān)死亡19例。據(jù)查此公司系由美國SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受SFDA監(jiān)管，法人為美國人。,重大藥品不良事件歷史(l236。 “欣弗事件〞涉及全國16個省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經(jīng)理裘祖貽在公司大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗〞而去！,第五十五頁，共九十一頁。ng)事件歷史回憶,第五十四頁，共九十一頁。li225。2003年3月新華網(wǎng)發(fā)布“龍膽瀉肝丸有導(dǎo)致尿毒癥〞信息。ng)事件歷史回憶,乙雙嗎啉 2002年 可導(dǎo)致骨髓造血細胞抑制，潛伏期長，一般為3個月至15年，我國自1984年～1992年 有相關(guān)性的白血病140例。ngd224。,重大(zh242。,第四十七頁，共九十一頁。如在美國上市，據(jù)專家保守估計還會有10000多例“海豹胎〞出現(xiàn)！,第四十六頁，共九十一頁。,重大藥品(y224。,二.重大藥品不良事件歷史(l236。)在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反響－基因多態(tài),1.缺乏乙?；D(zhuǎn)移酶2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加 2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命 3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20% 4.R或S華法林因代謝不同,既可能無效也可能致嚴重出血。)和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。人類基因組中30億堿基對存在著大量的變異體, 這些變異體與藥物作用、療效和不良反響密切相關(guān)!,第三十八頁，共九十一頁。)后大量人群和長時間的應(yīng)用(幾十年)后，才會被報道或發(fā)現(xiàn)副作用和不良反響，這種時滯現(xiàn)象是缺乏為奇的！ 非那西丁于1887年上市，至1959年才證實其有嚴重血液毒性，對其實施管制已在1974年，前后間隔87年之久； 已烯雌酚可致女性陰道癌的危險性也經(jīng)歷60年； 苯丙醇胺(PPA)復(fù)方制劑(康泰克)于1961年上市，時至2000年由美國耶魯大學(xué)進行的一項歷時5年有2千多例人群的大樣本、對照研究發(fā)現(xiàn)，其可使感冒者發(fā)生中風(fēng)的幾率增加50％；對用來減肥者可患中風(fēng)危險的幾率增加了316倍。,為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)(fāxi224。 4.研究不標準，報喜不報憂！如美國抗抑郁藥的毒性,第三十三頁，共九十一頁。n)有嚴重的不良反響？,1.在上市前的臨床研究中的病例太少 由于時間、經(jīng)費或試驗樣本的要求，上市前的臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見的低至1％以下，罕見的甚至低至0.01％以下，不良反響在小量人群中不會被發(fā)現(xiàn)。nl236。藥品說明書明確提示：對嚴重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。同時對含乙醇的注射劑如氫化可的松、氯霉素等也禁忌應(yīng)用(y236。 但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehyde dehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，導(dǎo)致中毒。醫(yī)生對有害的相互作用不知曉。)于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上的α1A受體，改善尿頻、殘尿和排尿困難等病癥，而非降低血壓。 肝素鈉尚可引起血小板減少癥(HIT)，并可由HIT開展為血栓，甚至可在停藥后數(shù)周發(fā)生。ng)尿路真菌感染者，建議靜滴治療。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細胞內(nèi)酶活性降低，導(dǎo)致吸收不良性腹瀉。,第二十三頁，共九十一頁。opǐn)不良反響損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù),需要強調(diào)的是在實踐中，并非所有嚴重ADR和ADE的發(fā)生都與醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員無關(guān)!我國臨床不合理用藥狀況不容樂觀！如在用藥中，醫(yī)務(wù)人員出現(xiàn)過錯或低級錯誤，包括不對癥(坦洛新用于降壓)、超適應(yīng)證(二甲雙胍用于減肥)、錯用藥(腸球菌感染應(yīng)用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、用法錯誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務(wù)人員救治不當(dāng)或搶救不及時而致患者出現(xiàn)嚴重后果的，那么要承擔(dān)(ch233。ng)法律中無依據(jù),3.ADR排除了產(chǎn)品質(zhì)量法的適用。nɡ w233。nx237。注射有關(guān)的發(fā)紅由組胺釋放所引起的。 氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引起過敏、過敏性休克、精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠。,第十五頁，共九十一頁。o ch233。,建立(ji224。opǐn)不良反響與事件的關(guān)系,表２．藥品不良反響和不良事件的主要區(qū)別 —————————————————————————— 藥品不良事件 藥品不良反響 ADE ADR —————————————————————————— 因果關(guān)系：未必一定有 肯定有 原因： 不限定于藥品 僅限定于藥品 樣本量： 近期、突發(fā)(tū fā)、群體 遷延、散發(fā)、個體 性質(zhì)： 假劣藥、超適應(yīng)證、超劑量、療程 潛在的、正常的 影響： 極大 較小 責(zé)任： 有 無 可預(yù)知性 可預(yù)警 可防范 ——————————————————————————,第十一頁，共九十一頁。n)(Adverse Drug Event，ADE)定義與ADR不盡相同。nɡ fǎ)用量(適應(yīng)證、劑量、給藥途徑、療程、相互作用)下,出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反響，即為藥品不良反響。opǐn)不良反響和事件所致死近50萬人,是上述諸多因素的4倍 誰是最大的殺手？？？藥品平安性問題成為首慮！,第六頁，共九十一頁。藥物性損害現(xiàn)已對人類健康構(gòu)成威