藥學(xué)進(jìn)展講座(編輯修改稿)
2025-10-31 04:21 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 。但無論是在白色脂肪組織還是在棕色脂肪組織，PPARγ對于脂肪細(xì)胞(x236。bāo)的分化是必需的，是許多抗糖尿病藥物的分子靶點，這也是許多矛盾問題的焦點。目前，發(fā)生在PPARγ調(diào)控下的準(zhǔn)確作用機制并不清楚，對這一領(lǐng)域深人研究將有助于了解胰島素抵抗和相關(guān)綜合癥的發(fā)病機制，最終為治療找到更有效、更平安的藥物，使糖尿病及并發(fā)癥的預(yù)防和治療成為可能。,第十八頁，共三十六頁。,⑸芐基乙氧基乙酸(yǐ suān)結(jié)構(gòu)是PPARα/γ雙重沖動劑的藥效團(tuán)，α取代苯氧乙酸結(jié)構(gòu)也是PPARα/γ雙重沖動劑的藥效團(tuán)。,PPARα/γ雙重沖動劑可在體內(nèi)起到協(xié)同作用。如圖1所示，前期研究中的7和11，臨床前和正在Ⅱ 期臨床試驗階段的8，9，10等都是PPARα/γ雙重沖動。12含有α取代(qǔd224。i)苯氧乙酸結(jié)構(gòu)，也是PPARα/γ雙重沖動，臨床前實驗說明，它能有效地改善胰島素增敏性。,第十九頁，共三十六頁。,(6) 苯乙酸結(jié)構(gòu)是PPARα/β/γ三重沖動劑的關(guān)鍵藥效團(tuán)，α取代苯氧乙酸(yǐ suān)結(jié)構(gòu)、芐基乙氧基乙酸(yǐ suān)結(jié)構(gòu)也是PPARα/β/γ三重沖動劑的關(guān)鍵藥效團(tuán)。PPARα/β/γ三重沖動劑是預(yù)見中的理想的糖尿病藥。,第二十頁，共三十六頁。,盡管PPARγ激活劑在臨床上對2型糖尿病效果明顯，但現(xiàn)有藥物有很多的副作用，人們發(fā)現(xiàn)PPARγ選擇性沖動劑會導(dǎo)致肥胖、水腫等不良副作用，而PPARα選擇性沖動劑能用于降血脂，恰好可減少該類副作用。PPARγ的合成配基噻唑烷二酮類藥物(TZDs)已成為治療糖尿病的藥物，可以增強病人體內(nèi)的胰島素敏感性，但臨床療效總的來看并非理想，現(xiàn)有其它(q237。tā)抗糖尿病藥副作用也明顯，需要進(jìn)一步研究各種可能作為治療糖尿病的新的化合物。有研究者[14]認(rèn)為理想的抗2型糖尿病藥物應(yīng)具有以下特征：① 高活性，低毒副作用。② 高選擇性。③ 藥物中不含噻唑烷二酮局部。④ 不誘發(fā)肥胖，不誘導(dǎo)水尿潴留。⑤能口服，同時改善糖脂代謝。甾體結(jié)構(gòu)的天然特性作為糖尿病藥的藥動團(tuán)和藥效團(tuán)可以很好地滿足這些要求。,第二十一頁，共三十六頁。,PPARβ沖動劑能降低PPARγ沖動劑產(chǎn)生的不良反響，如水腫等，同時，加人PPARβ沖動劑后，由于允許(permissive action)作用，使用1/10～1/3原用量的PPARγ沖動劑就可以到達(dá)相同(xiānɡ t243。nɡ)的胰島素增敏作用。因此，PPARα/β/γ三重沖動劑是預(yù)見中的理想的糖尿病治療藥。如圖2所示，在對PPARα/γ沖動劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的根底上，Mogensen等合成了13并確定了其作為PPARα/β/γ三重沖動劑的活性。Sauerberg等經(jīng)過進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾又得到了具有PPARα/β/γ三重活性的14和15。16和17都是PPARα/β/γ三重沖動劑。體內(nèi)實驗證實，16和17的二聚體的PPARα/β/γ活性也很高。,第二十二頁，共三十六頁。,圖2.化合物111117結(jié)構(gòu)圖,第二十三頁，共三十六頁。,⑺甾體結(jié)構(gòu)可以作為
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