【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 開始有Tcadherin分子在肝癌、乳腺癌、肺癌及結(jié)直腸癌中表達(dá)顯著下降、缺失的報(bào)導(dǎo)，推測(cè)Tcadherin分子在這些腫瘤中可能扮演腫瘤抑制基因角色。申請(qǐng)人最新研究首次證實(shí)Tcadherin在大鼠腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的腫瘤抑制基因功能，并首次揭示其腫瘤抑制功能的分子機(jī)制（Huang Zhiyong等，Molecular and Cellular Biology 2003,23:566578）。但目前尚無(wú)人對(duì)Tcadherin在肝癌中的基因功能及其分子機(jī)制進(jìn)行研究?；谏暾?qǐng)人前期世界領(lǐng)先的研究工作基礎(chǔ)，該研究將進(jìn)一步揭示Tcadherin分子在肝癌中的基因功能和其分子機(jī)制，具有世界先進(jìn)性和獨(dú)創(chuàng)性。，如E，Ncadherin分子缺失或突變與多種腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移特征密切相關(guān)，但目前對(duì)Tcadherin基因失活與肝癌的侵犯及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特征的關(guān)系目前尚無(wú)研究，該研究具有先進(jìn)性和獨(dú)創(chuàng)性。,且 Tcadherin基因啟動(dòng)子甲基化與Tcadherin基因失活密切相關(guān)。但對(duì)應(yīng)用去甲基化藥物誘導(dǎo)Tcadherin表達(dá)并研究其對(duì)肝癌的治療學(xué)意義目前尚無(wú)研究。該研究具有創(chuàng)新性和實(shí)用性。，該研究對(duì)進(jìn)一步揭示肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制、研究更有效的治療藥物具有重要的科學(xué)及臨床意義。研究計(jì)劃及預(yù)期研究成果研究計(jì)劃及進(jìn)度：在肝癌細(xì)胞株和裸鼠肝癌模型上研究Tcadherin在肝癌中的基因功能。證實(shí)是否Tcadherin抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征。揭示Tcadherin基因表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)特征的分子機(jī)制。 在臨床切除的肝癌標(biāo)本中研究Tcadherin基因失活與肝癌惡性分化程度、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)特征的關(guān)系，揭示Tcadherin的腫瘤抑制基因功能失活與臨床肝癌的惡性生物學(xué)特征及預(yù)后的關(guān)系。，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征，觀察其對(duì)肝癌的潛在的治療價(jià)值治療作用和可能的毒副作用。預(yù)期研究成果： ，在國(guó)內(nèi)權(quán)威期刊上發(fā)表論文810篇。： （二）研究基礎(chǔ)與工作條件工作基礎(chǔ)：申請(qǐng)人從事腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制，肝癌的免疫及基因治療研究多年，發(fā)表研究論文19篇，其中6篇被SCI收錄，影響因子多達(dá)40。在美國(guó)華盛頓大學(xué)神經(jīng)腫瘤及分子遺傳研究室從事神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制的研究工作近4年，主要從事腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，利用基因芯片尋找與腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的遺傳改變，并利用已知的腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的遺傳改變，如Ras激活突變，NF1基因缺失，cdk4過(guò)表達(dá)，P53及Rb缺失，并在動(dòng)物模型上進(jìn)一步驗(yàn)證上述遺傳改變與腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。首次利用GFAP啟動(dòng)子成功地建立了腦膠質(zhì)細(xì)胞特異性CDK4基因過(guò)表達(dá)的動(dòng)物模型，并揭示了CDK4過(guò)表達(dá)與P53基因缺失對(duì)腦膠質(zhì)細(xì)胞增殖的協(xié)同作用。該文發(fā)表于Oncogene 2002, 21:13251334（影響因子 ）。該CDK4轉(zhuǎn)基因鼠系正在申請(qǐng)美國(guó)專利。同時(shí)，探索研究新基因如Tcadherin和GAP43基因?qū)δX膠質(zhì)細(xì)胞瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征的關(guān)系，首次發(fā)現(xiàn)Tcadherin和GAP43是兩個(gè)重要的參與腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤生長(zhǎng)調(diào)控的基因，并揭示其調(diào)節(jié)機(jī)制。論文分別發(fā)表于 Molecular and Cellular Biology 2003, 23:566578（影響因子 ）和Cancer Research 2003, 63:29332939（影響因子 ）。參加在美國(guó)和印度召開的國(guó)際會(huì)議3次，在研究基因功能與腫瘤惡性生物學(xué)特征的關(guān)系、腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制及治療研究領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。在對(duì)Tcadherin基因的研究中，首次證明了細(xì)胞粘附分子Tcadherin是抑制腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征的重要腫瘤抑制基因，并揭示其分子機(jī)制是Tcadherin分子通過(guò)誘導(dǎo)P21 CIP1/WAF1表達(dá)致使腫瘤細(xì)胞于細(xì)胞周期G2期阻滯。該文發(fā)表于Molecular and Cellular Biology 2003,23:566578。這一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究Tcadherin分子在肝癌中的作用、功能及臨床意義奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。前期關(guān)于Tcadherin研究的基礎(chǔ)工作：已發(fā)表的相關(guān)論文: Zhiyong，YanLiWu，NicoleHedrickandDavid cell regulation involves G2 phase arrest and requires p21CIP1/WAF1 and Cellular Biology, 2003, 23:566578（影響因子 ） Zhiyong, YanLi Wu, Stephen and David 43 kDa growthassociated protein functions as a negative growth regulator in Res, 2003, 63: 29332939（影響因子 ） Zhiyong, Rebecca ,Nicole and David specific expression of cdk4 is not sufficient for tumor formation, but cooperates with p53 heterozygosity to provide a growth advantage for astrocytes in , 2002,21:13251334（影響因子 ） , Huang Zhiyong, Nicole , Hao Ding, Abhijit Guha and Mark glioma gene expression profiling identifies novel human gliomaassociated of Neurology, 2002,51:393405（影響因子 ） , Hirbe,., and Huang zhiyong and Carrie protein tumor suppressor, DAL1, impairs cell molotity, but regulates proliferation in a celltypespecific of disease 8,266278（影響因子 ） Chen, Zaide Wu, Zhiyong Huang and Fazu use of hepatectomy and splenectomy to treat hepatocellular carcinoma with cirrhotic Journal of Surgery 2004。91(3):322326（影響因子 ） Zhiyong, et mouse modeling of the chromosome 12Q13Q15 amplification in astrocytoma 2001。3(4): 302 Zhiyong, et of additional genetic events associated with neurofibromatosis 1(NF1)pilocytic astrocytoma , 2001。3(4): 301 zhiyong, et characterization of a novel human astrocytoma “tumor suppressor” identified by gene expression profiling of mouse transgenic 2002。4(4): 313 zhiyong, et novel cadherin moleculer functions as an astrocytoma tumor suppressor, Neurooncology, 2002。4(4): 313 Hirbe, Carrie Haipek, Huang is a protein tumor suppressor for leptomeningeal for 92nd annual meeting, American Association for Cancer Research, 2001, New Orleans, LA工作條件我院普通外科是國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科，長(zhǎng)期以來(lái)又以肝臟外科為重點(diǎn)，在裘法祖、吳在德、陳孝平教授的領(lǐng)導(dǎo)下已培養(yǎng)出碩士、博士研究生60余名。肝癌發(fā)病的分子機(jī)制及綜合治療一直是我科的重點(diǎn)研究項(xiàng)目，已發(fā)表研究論文三百余篇。近年來(lái)基本外科實(shí)驗(yàn)室已投資近200萬(wàn)元增購(gòu)儀器設(shè)備，配備充足的研究人員, 已具備從事相關(guān)分子生物學(xué)研究、細(xì)胞學(xué)研究及動(dòng)物試驗(yàn)研究的實(shí)驗(yàn)條件。本院肝臟外科中心擁有床位78張，具有收集足夠病例完成臨床研究的能力和條件。以上各項(xiàng)為我們完成本課題打下良好基礎(chǔ)。申請(qǐng)人簡(jiǎn)介（省略）國(guó)家自然科學(xué)基金的評(píng)審程序標(biāo)書的評(píng)議指標(biāo)及分值 ：420分 ：330分 ：250分 總分1000分一、立論依據(jù)（420分）（100分)涉及重要領(lǐng)域的重要問(wèn)題, 具有重要的理論價(jià)值或應(yīng)用前景 ：（90分）研究的背景：國(guó)內(nèi)外目前的研究現(xiàn)狀 存在的問(wèn)題：提出研究的切入點(diǎn) 研究設(shè)想：研究目標(biāo)及思路 （150分）理論創(chuàng)新：新學(xué)說(shuō)或理論 方法創(chuàng)新：新方法 技術(shù)創(chuàng)新：技術(shù)改進(jìn)或完善（80分)廣度和深度：近5年的主要研究進(jìn)展 研究中存在的主要問(wèn)題參考文獻(xiàn)： 國(guó)外文獻(xiàn)近5年 數(shù)量：2030二、研究方案（330分）（80分）范圍合適：35個(gè)內(nèi)容 重點(diǎn)突出：12個(gè)重點(diǎn)關(guān)鍵問(wèn)題選擇準(zhǔn)確：12個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 （90分）設(shè)計(jì)合理：基礎(chǔ)與臨床方法可行：成熟可靠 可重復(fù)性強(qiáng) 易于掌握 （90分）方法先進(jìn)： 技術(shù)成熟可靠： 有創(chuàng)新：（70分）： 明確，可以達(dá)到，留有余地。發(fā)表的研究論文： 申請(qǐng)的技術(shù)專利： 可應(yīng)用產(chǎn)品的開發(fā)：三、研究基礎(chǔ)（250分）（90分）主要研究者的研究背景及經(jīng)驗(yàn)： 與本研究相關(guān)的前期研究： 已發(fā)表的研究論文：（80分）實(shí)驗(yàn)室條件：主要儀器和設(shè)備技術(shù)條件：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)材料國(guó)內(nèi)及國(guó)際合作：合作的背景及技術(shù)優(yōu)勢(shì) （80分）主要成員610名，結(jié)構(gòu)合理 高級(jí)研究人員（12人）中級(jí)研究人員（23人）技術(shù)人員及研究生（35人）四、經(jīng)費(fèi)預(yù)算 人員費(fèi)：5 % 管理費(fèi)：5 % 儀器費(fèi)：《 10% 合作費(fèi)：《 10％ 實(shí)驗(yàn)材料費(fèi)：6070%五、專家委員會(huì)的意見要對(duì)申請(qǐng)人及研究項(xiàng)目進(jìn)行具體的評(píng)價(jià)： 學(xué)術(shù)水平：已經(jīng)取得的成就 科學(xué)態(tài)度：人品及學(xué)風(fēng)項(xiàng)目的重要性：理論意義及實(shí)用價(jià)值 實(shí)驗(yàn)條件：能否滿足研究需要第三篇：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目評(píng)審辦法國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目評(píng)審辦法（1996年11月20日委務(wù)會(huì)議修訂通過(guò)）第一章 總則第一條為了正確把握國(guó)家自然科學(xué)基金（簡(jiǎn)稱科學(xué)基金）資助方向，科學(xué)、公正地遴選資助項(xiàng)目，特制定本辦法。第二條 國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（簡(jiǎn)稱科學(xué)基金委員會(huì)）按照“依靠專家、發(fā)揚(yáng)民主、擇優(yōu)支持、公正合理”的評(píng)審原則遴選資助項(xiàng)目。第三條 科學(xué)基金資助自然科學(xué)基金研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究。優(yōu)先支持具備下列條件的研究項(xiàng)目：１、有重要科學(xué)意義，瞄準(zhǔn)國(guó)際科學(xué)發(fā)展前沿，尤其是我國(guó)具有 優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)研究；或有重要應(yīng)用前景，圍繞我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中的重點(diǎn)、難點(diǎn)和緊迫的科學(xué)技術(shù)問(wèn)題開展的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。２、學(xué)術(shù)思想新穎，創(chuàng)新性強(qiáng)，立論根據(jù)充分，研究目標(biāo)明確，研究?jī)?nèi)容具體，研究方法和技術(shù)路線合理、可行，可獲得新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)或取得重要進(jìn)展。３、有穩(wěn)定的研究隊(duì)伍，申請(qǐng)者與項(xiàng)目組成員具有較高的研究水平和可靠的時(shí)間保證。所在單位能提供基本的研究條件。第四條 在條件相近時(shí)，科學(xué)基金應(yīng)優(yōu)先支持屬下列情況的研究項(xiàng)目：１、優(yōu)秀青年科學(xué)工作者的申請(qǐng)項(xiàng)目；２、少數(shù)民族地區(qū)和邊遠(yuǎn)地區(qū)科學(xué)工作者的申請(qǐng)項(xiàng)目；３、利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的條件開展的研究項(xiàng)目。第五條支持創(chuàng)新是科學(xué)基金資助工作的主要宗旨，評(píng)審中要特別注意發(fā)現(xiàn)和保護(hù)創(chuàng)新性強(qiáng)的項(xiàng)目。積極支持跨學(xué)科和學(xué)科交叉的研究，注意扶植新的學(xué)科生長(zhǎng)點(diǎn)。第六條科學(xué)基金面上項(xiàng)目的評(píng)審按初審、同行評(píng)議、學(xué)科評(píng)審組評(píng)審、科學(xué)基金委員會(huì)委務(wù)會(huì)議審批的程序進(jìn)行。第七條本辦法適用于科學(xué)基金面上項(xiàng)目的的評(píng)審，包括自由申請(qǐng)項(xiàng)目、青年科學(xué)基金項(xiàng)目、地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目等。第二章 申請(qǐng)條件第八條 為保證評(píng)審工作的公正性，堅(jiān)持回避制度。１、科學(xué)基金委員會(huì)專職、兼聘人員、兼職專家和評(píng)審組成員回避直系親屬及可能影響公正性的申請(qǐng)項(xiàng)目評(píng)議、評(píng)審；２、科學(xué)基金委員會(huì)兼聘人員回避本人所在單位申請(qǐng)項(xiàng)目的評(píng)議、評(píng)審；３、評(píng)審組成員回避本人所在單位及本人參加申請(qǐng)項(xiàng)目的評(píng)審；４、評(píng)審組成員和基金委員會(huì)兼職專家當(dāng)年是申請(qǐng)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人時(shí)，不出席該項(xiàng)目所在科學(xué)部的評(píng)審會(huì)。第九條參加評(píng)審工作的全體人員應(yīng)嚴(yán)格遵守《國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)關(guān)于評(píng)審工作的保密規(guī)定》，切實(shí)保護(hù)申請(qǐng)者和評(píng)審者的權(quán)益。１、保護(hù)申請(qǐng)者知識(shí)產(chǎn)權(quán)，不準(zhǔn)擅自復(fù)制、抄錄和留用申請(qǐng)書；不準(zhǔn)泄露或以任何形式剽竊申請(qǐng)書內(nèi)容。２、不準(zhǔn)泄露同行評(píng)議人姓名、評(píng)審過(guò)程中的意見和未經(jīng)審批的評(píng)審結(jié)果。３、學(xué)科評(píng)審會(huì)的有關(guān)資料和評(píng)審記錄，在會(huì)議結(jié)束后由科學(xué)部負(fù)責(zé)收回存檔或集中銷毀。４、嚴(yán)格限制與評(píng)審工作無(wú)關(guān)的人員參加評(píng)審會(huì)議。對(duì)違反保密規(guī)定、侵犯申請(qǐng)者知識(shí)產(chǎn)權(quán)和辦事不公正的人員，科學(xué)基金委員會(huì)將視情況予以批評(píng)，情節(jié)嚴(yán)重者將停止其參加評(píng)審工作。第三章 初審第十