【正文】 請(qǐng)項(xiàng)目審批意見表》。內(nèi)容相近的申請(qǐng)項(xiàng)目，應(yīng)盡可能請(qǐng)同一組專家進(jìn)行評(píng)議。２、評(píng)議人近年應(yīng)實(shí)際從事研究工作、學(xué)術(shù)造詣?shì)^深、學(xué)術(shù)思想活躍、熟悉被評(píng)項(xiàng)目學(xué)科領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外情況、有評(píng)議分析能力、學(xué)風(fēng) 嚴(yán)謹(jǐn)、辦事公正；３、選擇評(píng)議人時(shí)，既要考慮專業(yè)對(duì)口，又要考慮知識(shí)的覆蓋面和不同學(xué)術(shù)觀點(diǎn)、不同單位的代表性；４、學(xué)科交叉研究項(xiàng)目的評(píng)議人，應(yīng)包括所涉及不同學(xué)科的專家；５、評(píng)議人應(yīng)回避本人所在單位的申請(qǐng)項(xiàng)目、直系親屬及可能影響公正性的申請(qǐng)項(xiàng)目的評(píng)審。第十三條選準(zhǔn)評(píng)議人是做好同行評(píng)議的關(guān)鍵，應(yīng)結(jié)合申請(qǐng)項(xiàng)目的研究?jī)?nèi)容，按下述原則進(jìn)行選擇。第四章 同行評(píng)議第十二條同行評(píng)議是遴選項(xiàng)目的基礎(chǔ)，由科學(xué)部負(fù)責(zé)實(shí)施。第三章 初審第十條 科學(xué)部負(fù)責(zé)申請(qǐng)項(xiàng)目的初審，有以下情況之一者學(xué)科可建議初篩：１、申請(qǐng)者不具備申請(qǐng)辦法規(guī)定的申請(qǐng)資格；２、申請(qǐng)手續(xù)不完備，申請(qǐng)書填寫不符合規(guī)定；３、不符合科學(xué)基金資助范圍；４、申請(qǐng)者或具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)的項(xiàng)目組主要成員申請(qǐng)（含參加）的項(xiàng)目數(shù)，連同在研的科學(xué)基金項(xiàng)目數(shù)（不含重點(diǎn)項(xiàng)目、重大項(xiàng)目）超過兩項(xiàng)；５、與同類研究低水平重復(fù)；６、明顯缺乏立論依據(jù)，或研究方法、技術(shù)路線明顯不清，無法進(jìn)行評(píng)審；７、不具備實(shí)施該項(xiàng)目的研究能力，或缺乏基本的研究條件；８、申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)過多，科學(xué)基金無力支持；９、已從其它部門獲得與本項(xiàng)目直接相關(guān)的充足的經(jīng)費(fèi)；申請(qǐng)者對(duì)已獲資助項(xiàng)目，不執(zhí)行科學(xué)基金資助項(xiàng)目管理的有關(guān)規(guī)定，且未按要求補(bǔ)正的；不認(rèn)真開展研究工作，未取得研究結(jié)果或未撰寫一篇論文的。４、嚴(yán)格限制與評(píng)審工作無關(guān)的人員參加評(píng)審會(huì)議。２、不準(zhǔn)泄露同行評(píng)議人姓名、評(píng)審過程中的意見和未經(jīng)審批的評(píng)審結(jié)果。第九條參加評(píng)審工作的全體人員應(yīng)嚴(yán)格遵守《國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)關(guān)于評(píng)審工作的保密規(guī)定》，切實(shí)保護(hù)申請(qǐng)者和評(píng)審者的權(quán)益。第二章 申請(qǐng)條件第八條 為保證評(píng)審工作的公正性，堅(jiān)持回避制度。第六條科學(xué)基金面上項(xiàng)目的評(píng)審按初審、同行評(píng)議、學(xué)科評(píng)審組評(píng)審、科學(xué)基金委員會(huì)委務(wù)會(huì)議審批的程序進(jìn)行。第五條支持創(chuàng)新是科學(xué)基金資助工作的主要宗旨，評(píng)審中要特別注意發(fā)現(xiàn)和保護(hù)創(chuàng)新性強(qiáng)的項(xiàng)目。所在單位能提供基本的研究條件。２、學(xué)術(shù)思想新穎，創(chuàng)新性強(qiáng)，立論根據(jù)充分，研究目標(biāo)明確，研究?jī)?nèi)容具體，研究方法和技術(shù)路線合理、可行，可獲得新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)或取得重要進(jìn)展。第三條 科學(xué)基金資助自然科學(xué)基金研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究。發(fā)表的研究論文： 申請(qǐng)的技術(shù)專利： 可應(yīng)用產(chǎn)品的開發(fā)：三、研究基礎(chǔ)（250分）（90分）主要研究者的研究背景及經(jīng)驗(yàn)： 與本研究相關(guān)的前期研究： 已發(fā)表的研究論文：（80分）實(shí)驗(yàn)室條件：主要儀器和設(shè)備技術(shù)條件：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)材料國(guó)內(nèi)及國(guó)際合作：合作的背景及技術(shù)優(yōu)勢(shì) （80分）主要成員610名，結(jié)構(gòu)合理 高級(jí)研究人員（12人）中級(jí)研究人員（23人）技術(shù)人員及研究生（35人）四、經(jīng)費(fèi)預(yù)算 人員費(fèi)：5 % 管理費(fèi)：5 % 儀器費(fèi)：《 10% 合作費(fèi)：《 10％ 實(shí)驗(yàn)材料費(fèi)：6070%五、專家委員會(huì)的意見要對(duì)申請(qǐng)人及研究項(xiàng)目進(jìn)行具體的評(píng)價(jià)： 學(xué)術(shù)水平：已經(jīng)取得的成就 科學(xué)態(tài)度：人品及學(xué)風(fēng)項(xiàng)目的重要性：理論意義及實(shí)用價(jià)值 實(shí)驗(yàn)條件：能否滿足研究需要第三篇：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目評(píng)審辦法國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目評(píng)審辦法（1996年11月20日委務(wù)會(huì)議修訂通過）第一章 總則第一條為了正確把握國(guó)家自然科學(xué)基金（簡(jiǎn)稱科學(xué)基金）資助方向，科學(xué)、公正地遴選資助項(xiàng)目，特制定本辦法。以上各項(xiàng)為我們完成本課題打下良好基礎(chǔ)。近年來基本外科實(shí)驗(yàn)室已投資近200萬元增購儀器設(shè)備，配備充足的研究人員, 已具備從事相關(guān)分子生物學(xué)研究、細(xì)胞學(xué)研究及動(dòng)物試驗(yàn)研究的實(shí)驗(yàn)條件。4(4): 313 Hirbe, Carrie Haipek, Huang is a protein tumor suppressor for leptomeningeal for 92nd annual meeting, American Association for Cancer Research, 2001, New Orleans, LA工作條件我院普通外科是國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科，長(zhǎng)期以來又以肝臟外科為重點(diǎn)，在裘法祖、吳在德、陳孝平教授的領(lǐng)導(dǎo)下已培養(yǎng)出碩士、博士研究生60余名。3(4): 301 zhiyong, et characterization of a novel human astrocytoma “tumor suppressor” identified by gene expression profiling of mouse transgenic 2002。91(3):322326（影響因子 ） Zhiyong, et mouse modeling of the chromosome 12Q13Q15 amplification in astrocytoma 2001。這一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究Tcadherin分子在肝癌中的作用、功能及臨床意義奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在對(duì)Tcadherin基因的研究中，首次證明了細(xì)胞粘附分子Tcadherin是抑制腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征的重要腫瘤抑制基因，并揭示其分子機(jī)制是Tcadherin分子通過誘導(dǎo)P21 CIP1/WAF1表達(dá)致使腫瘤細(xì)胞于細(xì)胞周期G2期阻滯。論文分別發(fā)表于 Molecular and Cellular Biology 2003, 23:566578（影響因子 ）和Cancer Research 2003, 63:29332939（影響因子 ）。該CDK4轉(zhuǎn)基因鼠系正在申請(qǐng)美國(guó)專利。首次利用GFAP啟動(dòng)子成功地建立了腦膠質(zhì)細(xì)胞特異性CDK4基因過表達(dá)的動(dòng)物模型，并揭示了CDK4過表達(dá)與P53基因缺失對(duì)腦膠質(zhì)細(xì)胞增殖的協(xié)同作用。： （二）研究基礎(chǔ)與工作條件工作基礎(chǔ)：申請(qǐng)人從事腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制，肝癌的免疫及基因治療研究多年，發(fā)表研究論文19篇，其中6篇被SCI收錄，影響因子多達(dá)40。，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征，觀察其對(duì)肝癌的潛在的治療價(jià)值治療作用和可能的毒副作用。揭示Tcadherin基因表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)特征的分子機(jī)制。研究計(jì)劃及預(yù)期研究成果研究計(jì)劃及進(jìn)度：在肝癌細(xì)胞株和裸鼠肝癌模型上研究Tcadherin在肝癌中的基因功能。該研究具有創(chuàng)新性和實(shí)用性。,且 Tcadherin基因啟動(dòng)子甲基化與Tcadherin基因失活密切相關(guān)。基于申請(qǐng)人前期世界領(lǐng)先的研究工作基礎(chǔ)，該研究將進(jìn)一步揭示Tcadherin分子在肝癌中的基因功能和其分子機(jī)制，具有世界先進(jìn)性和獨(dú)創(chuàng)性。申請(qǐng)人最新研究首次證實(shí)Tcadherin在大鼠腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的腫瘤抑制基因功能，并首次揭示其腫瘤抑制功能的分子機(jī)制（Huang Zhiyong等，Molecular and Cellular Biology 2003,23:566578）。（細(xì)胞數(shù)1x107）分別接種60只裸鼠后隨機(jī)分成兩組（每組30只），治療組再分成五組（每組6只），、1ug、2ug、4ug、8ug/克體重每日皮下注射5aza2’deoxycytidine，共注射一周，對(duì)照組僅注射生理鹽水，觀察不同組裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度、腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間、累及器官及頻率及裸鼠的生存期?！痙eoxycytidine（2ug/ml）作用6天后，采用Western blot檢測(cè)Tcadherin蛋白水平表達(dá)。擴(kuò)增甲基化序列引物：上游5’TCGCGGGGTTCGTTTTCGC3’，下游5’GACGTTTTCATTCATACGCG3’，擴(kuò)增非甲化序列引物：上游5’TTGTGGGGTTGTTTTGT3’，下游5’AACTTTTCATTCATACACACA3’。, PLC/PRF/C, TONG 和HA22TNGH中缺失。，選擇臨床分期相同、病理類型一致、單個(gè)腫瘤大小在2~5cm之間、無肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、行根治性切除后采用同樣的治療方案的肝癌病例，分別選取肝癌切除術(shù)后半年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移以及2年內(nèi)未復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的肝癌石蠟標(biāo)本各20例。二、研究Tcadherin基因失活與臨床肝癌惡性分化程度、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)特征的關(guān)系的技術(shù)路線：定量PCR；免疫組織化學(xué)；Western blot ，研究Tcadherin缺失表達(dá)（基因失活）與人肝癌發(fā)生的關(guān)系。三、在肝癌細(xì)胞株和裸鼠肝癌種植模型上證實(shí)去甲基化藥物5aza2’deoxycytidine是否能重新誘導(dǎo)Tcadherin表達(dá)，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征，觀察其對(duì)肝癌的治療價(jià)值和可能的毒副作用。，揭示Tcadherin基因表達(dá)水平（失活）與肝癌惡性分化程度、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（包括合并門靜脈癌栓和衛(wèi)星灶形成）的關(guān)系。證實(shí)是否Tcadherin在肝癌細(xì)胞株存在與在C6細(xì)胞中一致的分子機(jī)制，即Tcadherin分子通過誘導(dǎo)P21 CIP1/WAF1表達(dá)致使肝癌細(xì)胞于細(xì)胞周期G2期阻滯。 的HepG2細(xì)胞于皮下接種裸鼠，在裸鼠肝癌模型上進(jìn)一步證實(shí)Tcadherin基因的腫瘤抑制基因功能。主要參考文獻(xiàn)： BD, Marcozzi C and Magee cadherin superfamily: diversity in form and Cell Sci., 2001, 114:629641 Biol., 1992,3:149155 E, Ransch targeting of Tand Ncadherin in polarized epithelial Biol Chem.,1996,271:3006130067 cell adhesion receptor as a morphogenetic 1991,251:14511455 , ., Marcozzi, c., and Magee, Tcadherin superfamily: diversity in from and Sci 2001, 114:629641 , G., Roy, F..The Ecadherin/catenin plex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant Cancer , 3:, ., Veve R., Gabrielson, tissue microarray analysis used to evaluate biology and prognostic significance of the Ecadherin pathway in nonsmallcell lung ,20: , G., Candidus S., Luber B., et Ecadherin mutations alter cellular morphology, decrease cellular adhesion and increase cellular 1999, 18:, S., Yarden A., Kam Z., et is involved in Ncadherinmediated contact inhibition of cell growth and Sphase 1999,18: expression of Ecadherin in hepatocellular carcinoma : correlation with genetic alteration, betacatenin expression, and clinical 2002,36:692701 , K., Vakaet L., Mareel ., et manipulation of Ecadherin expression by epithelial tumor cells reveals an invasion suppressor 1991,66: P, Saffroy R, Comoy J, et in liver tissues and cell lines of the transcription of 13 genes mapping to the 16q24 region that are frequently deleted in hepatocellular Cancer Oct。在肝癌細(xì)胞株及裸鼠肝癌模型上證實(shí)是否去甲基化藥物能重新誘導(dǎo)Tcadherin分子表達(dá)，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征，觀察其潛在的治療作用和可能的毒副作用。同時(shí)，進(jìn)一步研究其基因功能的分子機(jī)制。但目前對(duì)Tcadherin基因失活與肝癌惡性分化程度、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)特征的關(guān)系，以及應(yīng)用去甲基化藥物是否能誘導(dǎo)Tcadherin分子在肝癌細(xì)胞株中重新表達(dá)，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性特征全世界尚無研究報(bào)道。研究表明Tcadherin基因啟動(dòng)子甲基化是Tcadherin基因在肝癌中失活的主要機(jī)制。Riou（2002）對(duì)位于染色體16q24的13個(gè)常常在肝癌中缺失表達(dá)的基因的轉(zhuǎn)錄研究發(fā)現(xiàn)，Tcadherin mRNA在HepG2, PLC/PRF/C, TONG 和HA22TNGH四種肝癌細(xì)胞株中缺失表達(dá)，但Tcadherin基因本身并未發(fā)生缺失突變（12）。Tcadherin基因