【文章內容簡介】 有不同折射率的能力取決于顆粒的取向，如碳酸鈣有兩個折射率（ 和 ），滑石粉有三個 ( 和 之間 )。 HPMC 為各向性，只有一個折射率（ ）。 HPMC 薄膜衣的遮光性取決于所有組分的折射率， 據 推測，顆粒的光學性質及在衣層中的取向決定了包衣可能具有不同的遮光性。色淀在片衣中的取向相當于片劑本體最低折射率的情況（與 HPMC 相似），因此產生透亮的薄膜。無序取向或具有最高折射率時，就能產生一定的遮光性。 操作條件對包衣質量的影響 包衣是一個復雜的過程，牽涉許多相互作用的變量。薄膜包衣過程中，大量的問題在某些方面與操作有關，其中很多與一些其他因素如片芯及包衣處方有更密切的關系。有兩種重要的包衣缺陷是由操作引起的，即剝皮和皺皮，二者均與霧化控制及干燥過程中出現的問題緊密相關。 包衣過程中，當基片再次進入包衣循環(huán)中，而表面霧滴未充分干燥時，會出現起泡。如包衣溶液的添加速度超過過程的干燥能力，導致過濕，就會發(fā)生起泡。另外，液 體的添加集中于某一地區(qū)，會出現局部過濕。 9 皺皮是過度粗糙的視覺顯示，包衣液在基片 表面鋪展不良，可能是溶劑由包衣液霧滴中過早、過量揮發(fā)的結果。這種作用在以下情況出現時應引起注意： 噴霧速度過低；干燥空氣體積過量或溫度過高，尤其當空氣流量過高，產生明顯的渦流；霧化氣壓 /體積過量， 在一些極端的情況下，這些參數可導致霧滴干燥。 進風量保證干燥過程中所需空氣流通，使水分及時從滾筒內排出，并且通常設定排風量大于進風量，使?jié)L筒內呈負壓 [3]。 霧化氣壓 /體積不足以使霧滴鋪展，也會形成皺皮，霧滴粘度度增加時更容易發(fā)生?；?表面及處方、性質也會影響這一特性。 包衣過程中，有幾個易變而影響膜特性的問題，包括干燥空氣的性質、噴槍的安裝及與片床的距離、霧化氣壓和噴液速度等。 1）霧化氣壓對薄膜包衣表面粗糙度的影響 水性 HPMC 溶液包衣時，霧化氣壓增加，導致膜表面粗糙度降低，這種現象廣泛存在于各種情況，如不同溶液濃度、噴漿速度、霧炬的形狀、噴槍 —片床距離等。隨著氣壓增加，粗糙度的降低程度因包衣條件不同而不同，但一般具有同樣的順序。 2） 噴液速度對薄膜衣質量和表面粗糙度的影響 通過 HPMC 包衣液的噴速變化對膜表面粗糙度的影響試驗如表表明 ：噴速與表面粗糙度之間沒有明顯聯(lián)系。噴速變化的影響要看包衣液的性質及噴槍的設計。 見表 表 液體流速對霧滴質量中位徑和包衣表面粗糙度的影響 噴槍類型 HPMCE5 濃度 （ %w/w） 液體流速 （ g/min） 霧滴質量中位徑 (um) Ra (um) Walther 9 40 Pilot 50 Schlick 9 30 40 50 Schlick 12 30 40 50 Schlick 15%w/w 歐巴代OY 30 _ 40 _ 50 10 條件；霧化氣壓 414kPa；平直霧炬； 180mm 槍 —床距離 來源：《片劑包衣的工藝和原理》 3）噴槍設計對薄膜衣表面粗糙度的影響 用于使包衣液霧化的噴槍設計對霧滴粒徑分布具有顯著作用，同時影響液滴速度及伴隨液滴到片劑表面的霧化氣體容積。 水性 HPMC 包衣噴槍的設計對包衣產品的粗糙度和外觀具有相當顯著的作用。低粘度 6%w/wHPMCE5 溶液包衣時，噴槍的選擇對薄膜衣產品粗糙 度的影響較小，而采用其他包衣處方，選擇噴槍不同，粗糙度會有顯著變化。 應用不同噴槍，包衣表面粗糙度明顯不同，究其原因，主要是由于霧滴擊打片劑表面的平均動能不同，鋪展程度亦不同。噴霧流中心部位小霧滴密度高、霧化氣流流速高的噴槍，所產生的衣層比較平滑。 4）噴嘴直徑對衣膜表面粗糙度的影響 噴嘴直徑變化，噴嘴的環(huán)隙面積也會發(fā)生變化，霧化氣體性質及膜表面粗糙度會有不同。 5）霧炬形狀對表面粗糙度的影響 霧炬形狀由標準平直霧炬變?yōu)檎清F形霧炬，表面粗糙度顯著降低 。若噴霧霧炬大約在平直和錐形霧炬之間，包衣產品的粗糙度值也居中。 窄錐形霧炬時，霧滴集中于霧流中心，霧滴運行的平均距離減少，霧滴靠運行速度較快的中心氣流推進。這些因素能夠增加霧滴撞擊片劑或多顆粒表面的動能，加上霧流中心處霧滴干燥的發(fā)生率降低，有助于增加霧滴的鋪展。窄錐形霧炬中心部位霧滴密度增加，也能增加霧滴在片劑或多顆粒表面的聚結及霧滴擊打部分干燥霧滴的可能性，促使進一步鋪展。 6）噴槍 —片床距離對薄膜衣表面粗糙度的影響 擴大噴槍與包衣點間的距離使霧滴撞擊基片表面時動量降低，霧流中霧滴分布更均勻，霧滴干燥增 加，這三個因素促使表面的鋪展和聚結降低。因此，噴槍—片床距離增加，表面粗糙度隨之增加。 7)干燥空氣溫度和氣體容量流速對包衣質量和薄膜衣粗糙度的影響 Rowe 和 Forse(1982)在用快速包衣機進行水性薄膜包衣，發(fā)現溫度升高有利11 于減少標識架橋現象的出現，但會促使邊緣開裂。 Reiland 和 Eber（ 1986）進行水性包衣時，發(fā)現干燥氣體溫度由 40℃ 改變到 60℃ ，膜表面粗糙度顯著增加。許多實驗結果表明大多數片劑的最佳進風溫度在 50～ 80℃ 范圍內，這樣可維持片床的溫度大約為 40～ 45℃ 。 Cole 等人（ 1983）用快速包衣機進行水性薄膜包衣時，經觀測認為，液體流速在 20～ 30g/min，溫度高于 50℃ ，以及液體流速為 30～ 50g/min，溫度高于60℃ 時，入口溫度就不再是一個重要參數。 Twitchell(1990)的研究結果表明，在快速包衣機中包衣時，干燥氣體容量流速由 ，或溫度由 65℃ 降低到 58℃ ，對衣 膜 表面粗糙度只有微小影響。 片劑貯藏 Rowe（ 1983）發(fā)現， HPCM 包衣的直接壓片在高濕條件下貯藏時容易發(fā)現包衣缺陷，如標識架橋，這是由于片子吸潮膨脹，薄膜內形成 內應力所致。 Saarnivaara和 Kahela研究發(fā)現阿司匹林的 HPMC包衣片，以甘油或 PEG6000作為衣膜增塑劑，二氧化鈦為色料，片子在室溫下存放 48 個月后，崩解或溶出性質幾乎無變化，而在 40℃ 存放時，片子的崩解時間增加，溶出速度變慢，甘油為增塑劑時尤為顯著。 四、包衣過程變量的作用 包衣的工藝參數可分為兩類：自變量和因變量 自變量：有四個可變參數對包衣片的質量有著直接的影響，為噴霧速度、入口干燥空氣體積、入口空氣溫度、噴霧霧化壓力。 因變量：源于系列自變量的因變量的數據：如出口氣體的露點、出口氣體 的溫度、片床（包衣床）的溫度、衣層質量。 在包衣過程中改變任一個包衣過程參數將會對包衣過程有多重影響。 包衣液粘度 增加包衣溶液的粘度，會形成較大的霧滴，也增加了噴嘴堵塞的可能性。與基片撞擊時，粘度大的霧滴的速度和聚結有降低趨勢，滲透進入基片表面的能力較差，易產生衣層粘連。高粘度霧滴產生的表面比較粗糙，外觀不光滑，薄膜衣致密度差，包封氣泡的程度大。從機械性質來看，薄膜衣的彈性模量和貝氏硬度12 降低。所用包衣液處方粘度增加，薄膜衣形成時產生的內應力會降低，因而降低了邊緣開裂的發(fā)生趨勢。 霧化氣壓 霧化氣壓 不夠大，會發(fā)生噴嘴堵塞，包衣溶液處方粘度較大時尤其如此。增加霧化氣壓會降低霧滴平均粒徑，霧滴運行至基片表面的速度更大 ，因此霧滴能更好地鋪展，使表面粗糙度降低，外觀更光滑。鋪展性增強也會增加霧滴在表面的干燥速度，從而降低了衣膜短暫粘結的發(fā)生率。霧化氣壓增加，包封入薄膜內的氣泡減少，薄膜衣密度和硬度會增加，包衣片的機械強度會降低。 噴槍設計 噴槍設計中，氣帽設計最重要，能夠影響霧滴粒徑分布、霧炬形狀和霧滴在噴出的 霧流內的分布、霧滴撞擊片劑或多顆粒表面的動量?？諝怆x噴嘴環(huán)隙速度大的噴槍產生的霧滴較小。氣帽附有 孔的噴槍，由于霧化氣體流速較高，霧滴集中于噴出的霧流中心部位，會產生比較光滑的包衣表面，薄膜衣的硬度和密度變大，薄膜衣短暫粘結和邊緣開裂增加，但噴出的霧流中霧滴干燥降低。 噴槍 —片床距離 噴槍 —片床距離的增加，能使霧滴到達基片前溶劑揮發(fā)程度更大， 霧流中霧滴密集區(qū)減少。也會使霧滴到達基片時的動能降低。這些因素導致產生比較柔軟、粗糙的薄膜衣，易發(fā)生霧流中霧滴干燥，使衣膜短暫粘結現象發(fā)生率較低。 噴霧速度 增加噴霧速度能夠增加霧化霧滴平均粒徑，降低霧流中霧滴干燥的發(fā)生率，但是，衣膜短暫粘結的趨勢增加。噴霧 速率對膜表面粗糙度的影響取決于包衣溶液的粘度。噴槍設計、溫度及干燥空氣的容量流速對成功使用最大噴霧速率有制約作用。 見表 13 表 包衣過程參數對包衣過程的多重影響 霧滴 邊緣開裂發(fā)生率 短暫粘結 堵塞噴嘴 薄膜衣硬度和密度 薄膜衣表面 包封氣泡程度 包衣液粘度高 大 低 易 降低 粗糙不光滑 大 霧化氣壓低 易 霧化氣壓高 小 高 不易 增加 光滑 小 噴槍總霧化氣體流速高 增加 增加 增加 光滑 噴槍 — 片床距離遠 降低 粗糙 噴霧速率高 大 增加 第二節(jié) 薄膜包衣技術在中藥制劑中的應用 傳統(tǒng)薄膜包衣材料主要有胃溶型和腸溶型。如本章第一節(jié)所述，和傳統(tǒng)的糖衣比較，薄膜包膜技術擁有的優(yōu)勢使得人們可設計不同的包衣處方，使其在一定的 pH 值范圍內溶解 ， 達到定時定位釋放的特點 ， 其藥物崩解及藥物溶出的不良影響較糖衣小 ， 衣層機械強度好 ， 具有良好的成膜性 和 防潮性 。因此 薄膜包衣技術可克服傳統(tǒng)中藥制劑易吸潮 、穩(wěn)定性差 的缺點 [4]。 薄膜包衣技術在中藥制劑中主要應用在片劑和顆粒制劑上 ，因為片劑和顆粒劑多有吸濕性強、易霉變等缺點， 薄膜包衣技術可以解決此類問題。 中藥片劑可分為原粉片 、 浸膏片及兩者混合物 。 因浸膏遇水發(fā)黏 ， 不易使水滲入 ， 片劑往往崩解緩慢。如用糖包衣會使崩解時間延長 ， 隨 著 薄膜包衣材料的更新和薄膜包衣工藝的不斷提高 ， 使改造傳統(tǒng)糖包衣成為可能，出現了越來越多14 的 中藥 薄膜衣 產品 ，如： 烏雞白鳳片 、 精制銀翹解毒片 、 桑菊感冒片 等。 薄膜包衣技術在中藥丸劑、顆粒劑、 膠囊劑中 也都有 應用報道 。 如應用聚丙烯酸樹脂作為胃溶性制劑的包衣材料代替原工藝中的包衣材料可大大縮短藥丸在胃液中的溶散時限 ， 在抗熱性 、 抗?jié)裥苑矫婢袃?yōu)勢。在研究歐巴代在中藥乳增寧中的應用時 人們 發(fā)現歐巴代比傳統(tǒng) 糖衣有以下優(yōu)點 ： 首先可使臨床應用 范圍擴大 ， 因為制劑應用糖衣后 ， 糖尿病與肥胖患者均不宜長期應用 ， 而改用歐巴代后就可解決此矛盾 ； 其次使產品質量提高 、 穩(wěn)定性好 、 3 年內質量保持不變 ， 崩解時限由 55 分鐘 減少到 35 分鐘， 發(fā)揮作用更為迅速 ， 工時 、 成本也大為減少 。 有研究人員 采用 GPCG 1 型流化床包衣設備和乙基纖維素水分散體對苦參總堿 提取物進行 包衣 ， 并對藥物體外釋放度和外觀進行考察 ， 認為薄膜包衣工藝制備苦參總堿控釋微丸的方法可行 ， 控釋效果良好 。還有研究人員 發(fā)現治療慢性結腸炎的中藥經提純后 ， 用果膠作為結腸包衣材料 ， 其有 效成分在消化時不被破壞 ， 被結腸細菌產生的果膠水解酶降解釋放藥物 ， 達到局部起效的目的 。 可見，薄膜包衣技術在中藥制劑領域中的運用也越來越廣泛，包括本篇論文中涉及到的中藥滴丸制劑產品清咽滴丸也成功運用了薄膜 包衣技術克服了產品自身配方特點帶來的容易析晶的缺點。 雖然本章 第一節(jié) 主要介紹的是片劑薄膜包衣技術及影響片劑薄膜包衣質量的因素，但其中的原理與知識也同樣適用于丸劑薄膜包衣，而且 丸劑 因其 流動性和滾動性好， 薄膜 包衣時 包衣液分布均勻 ， 一般情況下比片劑 薄膜包衣更 容易 進行。 15 第三章 清咽滴丸的包衣生產工藝 為了防止 清咽滴丸揮發(fā)性成分的逸出， 對 清咽 滴丸采取了兩層薄膜包衣的工藝技術。素丸以滑石粉打底后， 先包 一層 歐巴代 OY37702 包衣膜， 再包一層歐巴代 80W67700 包衣膜。 第一節(jié) 清咽滴丸 包衣生產工藝流程 以下所述為清咽滴丸包衣 所用包衣液的配制過程及包衣工藝變更前的 工藝控制過程。 包衣用輔料 ： 歐巴代 OY3770歐巴代 80W67700、滑石粉 溶媒 ： 乙醇（ 75%）、純化水 工藝流程 歐巴代 OY37702 包衣液的配制： 用量杯量取 75%乙醇 溶 液置攪拌桶內，開啟攪拌機使液面形成一個漩渦， 同時避免卷入過多空氣，將歐巴代 OY37702 緩 緩加入到液面漩渦側面，避免包衣粉漂浮在液面上或粘在槳葉上，待 歐巴代全部加入后，降低攪拌速度使漩渦消失，繼續(xù)攪拌 45 分鐘，備用。 見圖 乙 醇 攪拌 溶液 攪拌 歐巴代 OY37702包衣液 歐巴代 OY37702 圖 脂溶性包衣液配 制 流程圖 來源： 清咽滴丸 生產企業(yè)工藝文件 歐巴代 80W67700 包衣液的