共用設施生產不同藥品用風險識別建立基于健康的暴露限度指南-全中文版-20xx628資料(編輯修改稿)
2024-10-03 14:29 本頁面
【文章內容簡介】 不確定性，并允許外推到一個可靠并耐用的在人類或目標動物種群無影響水平，才得到每天允許暴露值(PDE)。F1到F5定義為不確定性下列來源：1如果接下來生產的醫(yī)藥產品的產品信息體現了以每個病人為基準的日劑量，而不是按照mg/kg基于重量的為基準的日劑量，標準人體體重50kg應該被用于人用醫(yī)藥產品上。對于獸藥醫(yī)藥產品使用劑量通常以mg/kg為基準。在這種情況下并非個例，1kg標準體重應該被假設為能代表動物身體重量最低值。 Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012Page 6/11F1：考慮種群之間外推的因子(212) F2：考慮到個體差異的因子10F3：考慮到短期（如小于4周）重復劑量毒性研究的因子10 F4：可能應用于嚴重毒性情況，例如，非基因毒性的致癌性、神經毒性、致畸性的因子（110）F5：如果沒有建立無影響水平，可以應用一個可變因子。 當有觀察到不良反應的最低劑量（LOEL）時，根據毒性的嚴重程度，應用一個最大為10的因子。定義其他不包含在以上因子中的不確定性因素的其他修正因子使用也課接受，并提供文獻數據來良好支持并提供充分討論來支持其使用如：缺乏生殖和發(fā)育毒性數據（）。請參考ICHQ3C(R4)附錄3以及VICH GL 18指南作為選擇調整因子F1與F4時的進一步指南。調整因子的使用與選擇應有適當的理由。F2與潛在的F5使用限制若每天允許暴露值(PDE)是基于人致死劑量為基礎而獲得的是可以接受的。以上體現的調整因子默認值的推導如有充分和科學依據是可被接受的。最終每天允許暴露值(PDE)的選擇如果已經辨識了幾個關鍵影響，導致計算出不止一個每天允許暴露值(PDE)值時，需要有充分的理由來判定哪個每天允許暴露值(PDE)用于清潔驗證過程最適合。通常，使用默認的每天允許暴露值(PDE)最低值。 臨床數據使用 確定基于健康的暴露限度的目的是確保人類的安全，因而被視為與良好質量人類臨床數據高度相關?；颊咭蚴艿轿廴镜幕钚晕镔|造成的意外的藥效影響可能構成危險與危害，因此在辨識關鍵影響時，應該考慮臨床藥理數據。臨床實驗中應該考慮有疑問的活性物質已經在多大程度上造成關鍵不良反應。如果確定基于健康的暴露限度的識別的最關鍵影響是根據再人類而不是動物中觀察到藥理和/或毒理影響， PDE公式使用可能不恰當，而臨床數據的物質特性評估的應用可能適用于此情況。當一個活性物質（污染物）的每天允許暴露量(PDE)派生獲得通常是基于應用預期臨床給藥途徑上的研究，共享設施中生產的活性物質或藥用產品可能應用至不同的給藥途徑。改變給藥途徑可能會改變生物利用度；因此如果指定給藥途徑生物利用度有較明顯差異（例如大于40%），途徑途徑外推法應加校正因子。因為生物利用度在不同種族之間不同，途徑途徑外推法校正因子應該優(yōu)先基于人類數據，或對于獸藥情況優(yōu)先基于相關目標動物數據。人類或目標動物生物利用度數據都是不能用于其他給藥途徑，且預計給藥途徑的變化（如口服變吸入）可能導致污染物質系統暴露的增加，可通過假設污染物質100%的生物利用度來執(zhí)行保守外推。例如，在口服變吸入外推情況下，PDE以口服數據為依據獲得的PDE值可以通過乘以如下校正因子來校正：校正因子(口服變吸入)：%口服吸收/100%呼吸道吸收人類或目標動物生物利用度數據不能用于其他給藥途徑的情況下，可以預計，污染物質系統性暴露會低于受污染的活性物質/藥用產品的所應用給藥途徑，PDE計算不需要應用校正因子。預計途徑到途徑外推將根據具體情況進行。對于基因毒性活性物質，沒有明確的閾值，可認為任何水平的暴露都會帶來風險。歐洲藥品管理局(EMA)關于基因毒性雜質限度指南已經建立了對于沒有閾值的有關基因毒性物質一個預先設定的可接受風險水平，為毒理學關注閾值(TTC)。毒理學關注閾值(TTC)代表當暴露一個生命周期后每100,000個患者就會增加一例癌癥患者的風險相關的基因毒性雜質暴露水平。鑒于暴露期間，殘留活性物質將更嚴格限制（例如，因為，在實際中，殘留活性物質攜帶水平可期望通過批基礎在該批減少），基于最大限度，*106癌癥風險，因此，對于沒有閾值的殘留活性物質情況下。當可能被殘留的活性物質污染的產品是獸醫(yī)藥產品，應該使用相同的TTC，但以“每公斤體重”的基礎上來表示（例如TTC 為 ）。當受污染的產品用于食品生產動物，應用的攜帶限度必須考慮目標動物安全考慮和消費者安全考慮。應該基于最壞情況暴露場景，目標動物和消費者被暴露的殘留活性物質水平
數學相關推薦
鄂ICP備17016276號-1