促紅細(xì)胞生成素的研究(編輯修改稿)
2024-10-03 11:43 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 長(zhǎng)因子（CIGF1）共同協(xié)同作用于未成熟的紅系祖細(xì)胞。EPO主要作用于紅系祖細(xì)胞的增殖期與分化期，通過(guò)刺激其有絲分裂、激活紅細(xì)胞特異基因，進(jìn)而使紅細(xì)胞大量增殖與分化，EPO還能特性型阻斷紅系祖細(xì)胞從紅細(xì)胞集落形成單位細(xì)胞（CFUE）到早幼紅細(xì)胞階段的正常細(xì)胞凋亡，促使紅系祖細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。EPO主要用于腎功能衰竭有關(guān)的貧血、腎小球間質(zhì)細(xì)胞功能下降造成的骨髓造血干細(xì)胞功能減弱。EPO及其受體激動(dòng)劑常用于伴有骨髓抑制的慢性腎炎或癌癥患者以及危重病人提高血紅蛋白水平和避免輸血，但同時(shí)也潛在增加了深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。EPO對(duì)巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)也具有一定的作用，實(shí)驗(yàn)中單獨(dú)或與血小板生成素（TPO）一起均可以刺激巨核細(xì)胞集落成單位細(xì)胞以及胞質(zhì)裂解形成血小板。2. EPO及EPO受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) EPO受體人EPOR的基因位于19號(hào)染色體上，裸肽分子質(zhì)量為55KDa，糖基化后為66KDa,由508個(gè)氨基酸殘基組成（包括24個(gè)氨基酸殘基的是失導(dǎo)序列）。人的EPO受體位于紅系祖細(xì)胞的細(xì)胞膜表面，由膜外區(qū)跨膜區(qū)與胞內(nèi)區(qū)組成。胞質(zhì)部分缺少酪氨酸激酶的特征排列順序，所以不具備酪氨酸激酶活性。在靠近跨膜區(qū)有BOX1和BOX2兩個(gè)同源盒，BOX1是EPOR與酪氨酸激酶相聯(lián)系的部位，跨膜區(qū)區(qū)域由24個(gè)疏水氨基酸構(gòu)成，細(xì)胞外部分由4個(gè)保守型半胱氨酸基組成的結(jié)構(gòu)區(qū)和WSXWS（TrpSerXTrpSer）構(gòu)型，與某些細(xì)胞白細(xì)胞介素同屬一個(gè)受體家族，在轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制上有一定的共性。目前已知能表達(dá)EPO受體的細(xì)胞主要為：紅系干細(xì)胞、巨核細(xì)胞干細(xì)胞。另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EPO還可作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞上的EPOR。近年來(lái)，已在非紅系血細(xì)胞和非造血干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了EPO的功能性受體，如髓系心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。由于EPO能特異性的作用于EPOR從而發(fā)揮一定的生理活性，可見(jiàn)EPO在一些功能性疾病的治療中有很大的作用。 EPO受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制EPO作用于EPO受體后，EPOR在其胞外部分一個(gè)20個(gè)氨基酸組成的片段引導(dǎo)下發(fā)生同源二聚體反應(yīng)【4】。JAK激酶家族是一組非受體型酪氨酸激酶，主要與EPO受體胞質(zhì)部分靠近細(xì)胞膜的區(qū)域相連，家族主要包括JAKJAKJAKTYK2，其中JAK2對(duì)EPOR的活化有直接作用，當(dāng)EPO與EPOR結(jié)合時(shí)，JAK2自身發(fā)生磷酸化反應(yīng)而被活化?；罨腏AK2首先將EPOR的酪氨酸殘基磷酸化，繼而使之具有SH2區(qū)域。JAK被激活后主要作用于受體的胞漿部分，使羧基末端兩個(gè)酪氨酸殘基磷酸化而改變其構(gòu)型，并且暴露出剪切酶作用位點(diǎn)，進(jìn)入細(xì)胞核，識(shí)別位于靶基因啟動(dòng)區(qū)的特定堿基序列并啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄【5】。目前已知的EPO受體介導(dǎo)激活的STAT為STAT5，靶基因?yàn)镃IS。除JA2/STAT5途徑外，已經(jīng)正式的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑還包括：1，EPORJAK2PBK（磷脂酰肌醇3激酶）途徑。2，EPORJAK2ERKs（胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1，2）途徑。3，EPORJAK2NFKappaB(核因子Ka
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