【文章內容簡介】 前。? 工藝試驗：工藝條件的優(yōu)選試驗，在工藝開發(fā)過程中。? 工藝驗證不以優(yōu)選工藝條件、控制條件作為驗證目標。工藝驗證著重考查n是否保證產品質量均一n工藝參數設計是否合理、準確n生產過程控制方法與手段是否可靠n物料是否適用、可靠n設施與設備是否可靠、穩(wěn)定工藝驗證的相關內容n 工藝驗證必須在以下相關內容驗證的基礎上，排除其它影響因素后的工藝驗證才真實，可靠。相關驗證內容包括： 計量儀表器具的驗證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)等公用工程 系統(tǒng)的驗證 設備的驗證 穩(wěn)定的物料供應商的確定216。 驗證計劃：計量器具校驗 — 空調系統(tǒng) — 其它公用工程系統(tǒng) — 設備 — 工藝、清潔驗證的分類及適用條件n前驗證n回顧性驗證n再驗證n同步驗證前驗證 生產工藝正式投入商業(yè)化生產前必須完成并達到設定要求的驗證。前驗證 適用于產品要求高，單靠生產控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產品質量的生產過程，如：大容量注射劑產品的滅菌、凍干劑的除菌過濾及無菌灌裝都必須進行前驗證。 引入新產品、新設備、新生產工藝應采用前驗證的方式，前驗證的成品是實現(xiàn)新工藝從研究階段向生產階段轉移的必要條件。同步驗證 同步驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產。 既可獲得合格產品又可得到驗證結果，但由于這種驗證方式在一定程度上存在產品質量的風險，因而應該結合實際產品和工藝的特點慎重選用。同步驗證必要條件： 過程監(jiān)控計劃較完善。 對所驗證的產品或工藝過程已有相當的經驗和把握。 相關內容的驗證結論穩(wěn)定、可靠。回顧性驗證 通過對豐富的歷史數據的回顧分析，找出工藝控制受控，達到設定標準的文件依據。回顧性驗證必要條件：? 有至少 6批符合要求的數據，但一般為 20—30批數據。? 檢驗方法可靠，檢驗結果應當定量化以供統(tǒng)計分析。? 生產記錄應符合 GMP要求。? 生產較穩(wěn)定，工序處于受控狀態(tài)。同步驗證、回顧性驗證 : 一般用于非無菌工藝的驗證，以同步驗證為起點，運行一段時間后轉入回顧性驗證階段。再驗證 指一項生產工藝，一個系統(tǒng)或設備或一種原材料經過驗證并在使用一階段后，旨在證實其 “ 驗證狀態(tài) ” 沒有發(fā)生漂移而進行的驗證 .再驗證分類n強制性再驗證 (計量儀器、壓力容器）n改變性再驗證（原料、工藝、設備、處方、批量）n定期再驗證（關鍵設備、關鍵工藝）清潔驗證定 義216。清潔： 設備中殘留物（包括微生物）的量不影響下批產品的規(guī)定的療效、質量和安全性的狀態(tài)。216。清潔驗證 通過科學的方法采集足夠的數據，以證明按規(guī)定方法清潔后的設備，能始終如一地達到預定的清潔標準目 的216。降低交叉污染的風險216。使得產品受污染報廢的可能性最小216?；颊叩呢撁嫘赡苄宰钚?16。降低產品投訴的發(fā)生率216。延長設備的使用壽命設備清潔的方式216。手工清潔 由操作人員用擦洗或用高壓水槍進行的清洗216。自動清洗 由自動控制進行洗刷直至干燥的清洗216。半自動清洗 結合以上兩者的清洗過程 任何清潔方式都必須制訂二份詳細的清潔規(guī)程 清潔劑的選擇252。 根據將要去除的殘留物的選擇清潔劑252。 安全；無危害性的252。 無毒的252。 應是控制的配方252。 本身非常容易去除252。 低發(fā)泡的252。 對去除微生物有效的252。 經濟實惠的252。 不宜選用家用清潔劑常用清潔劑? 水（飲用水、純化水、注射用水）、? 熱水? 70%乙醇? 95%乙醇? —1% 氫氧化鈉溶液（熱）? 3—5% 碳酸氫鈉溶液清潔驗證基本步驟216。 工作流程 :分四個階段252。開發(fā)階段 — 清潔規(guī)程的制訂、培訓252。方案準備階段 — 驗證方案的制訂、培訓252。方案實施階段 — 方案執(zhí)行：驗證報告252。監(jiān)控及再驗證階段 — 日常監(jiān)控：變更管理：再驗證216。 驗證方法：252。驗證標準的確定252。取樣方法252。檢驗方法 驗證標準的確定216。 質量、生產和技術部門必須科學地審定216。 原理：選擇最不利清洗情形即最差條件 在最差條件下進行驗證，將所得結果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性及穩(wěn)定性。216。 確定的條件 產品分組 限度計算選擇產品分組? 依據設備用來生產的產品進行產品分組以確定驗證產品 類似的毒性 類似的處方 在清洗溶劑中的溶解特性 產品在類似的設備上進行生產并采用相同的清潔程序216。最難清潔物質： 一組活性成分中最難溶解的成分（即在清潔劑中溶解度最小的成分） 作為殘留的 “參照物 ”216。最難清潔部位和取樣點：252。設備的邊角、死角、管道連接處、岔管處、關徑由小變大處內表面不光滑處等。252。 取樣點252。應包括各類最難清潔部位 設備的不同部位 繪制取樣地圖 取樣點的方便性和重現(xiàn)性可接受限度標準216。 目測（或稱為目檢） 無可見殘留氣味殘留量限度 ≤MTDD（最低日治療劑量）的 1/1000 ≤10ppm 紫外分析 ≤0。 03abs，波長范圍： 210nm~360nm216。 微生物限度 ≤50cFu/棉簽 2 、 ≤25CFU/ml216。 ≤ MTDD （最低日治療劑量）的 1/1000 依據藥物的生物學活性數據（ MTDD）確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法，即使存在很大的個體差異這個殘留量也不會使人體產生藥理反應。高活性，敏感性藥物宜使用。216。 ≤ 10ppm( 即 10㎎ /㎏ ) 根據食品法規(guī)的習慣要求 ,對有毒物質都以這種指標規(guī)定其許可范圍 .液體制劑如溶液、乳劑等采用。216。 紫外分析 ≤, 波長范圍： 210nm~360nm評價水溶性成分的潛在殘留量，同時以沖洗用水為空白作對照。中藥制劑多采用。取 樣 方 法216。 取樣方法： 清潔后設備的目檢 最結沖洗溶劑取樣 棉簽擦拭取樣 沖洗溶劑取樣216。 取樣方法應是易于培訓、使用的，否則不能提供一致的結果。216。 取樣方法應根據設備的類型、被取樣點的材料、設備的構型等綜合確定。216。 也可采用幾種取樣方法的結合，使得各取樣方法得到補充檢驗方法216。 檢驗方法對于分析物是特定的216。 選擇實驗室最常用的檢驗方法： 紫外分光光度法、 HPLC、薄層掃描等比較新的方法：總有機碳的測定，適用于水溶性產品216。 檢驗方法和取樣方法須證明：252。 合適的取樣方法252。 有效的檢驗方法清潔驗證方式216。 單個設備的清潔驗證 — 混合機的清潔驗證216。 一組設備（按劑型） 片劑車間的清潔驗證216。 各劑型的主要設備可作為一組設備一起驗證，一組產品按 “ 最差條件 ” 原理 選擇一最難清沅物質作參照物，進行設備的清潔驗證。設備管理培訓提綱培 訓 內 容? GMP對設備的要求? 設備管理? 計量管理一 、 GMP對設備的要求1 、 設備的設計、選型、安裝應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修、保養(yǎng)、并能防止差錯和減少污染。2 、 與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。 與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用 80℃ 以上保溫、 65 ℃ 以上保溫循環(huán)或 4 ℃ 以下存放。用于生產檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。生產設備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修，保養(yǎng)操作不得影響產品的質量。不合格的設備如有可能應搬出生產區(qū)，未搬出前應有明顯標志。生產、檢驗設備均應有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。 GMP作為制藥行來特有的管理標準，對藥品生產過程中所有影響質量的環(huán)節(jié)加以控制。設備管理的好壞，將直接影響到產品的質量和企業(yè)的經濟效益。設備管理同藥品生產管理一樣，需要全過程的控制（ 98版 GMP ch 10）二 、 設備管理u 設備管理概念u 設備管理流程u 設備管理的階段劃分u 設備規(guī)劃管理u 設備維修管理u 設備檔案管理u 設備備件管理設備管理內容 (1)u設備管理概念： 是將有形的資產的一生各階段的功能作為管理對象的活動。 GMP規(guī)范要求從設備的設計選型到以后的安裝確認，運行確認、性能確認和生產驗證以及使用過程的維護、維修、報廢等各環(huán)節(jié)的管理都做到： 操作有規(guī)程 運行有監(jiān)控 過程有記錄 事后有總結設備管理內容 (2)u設備管理流程： 涉及的部門 廠部、財務部、設備動力部、物料部、生產部、質管部各部門負責的內容 廠部 — 設立企業(yè)經營目標 — 技改決策及維修方案的批準 — 投資資金的批準。 財務部 — 資金的準備 — 合同和歸檔 — 資金的結算 — 固定資產的入賬。? 設備動力部 — 技改及維修規(guī)劃的制定 — 技改及維修資金的預算 — 維修規(guī)程的建立 — 設備的安裝、調試及維修 — 設備的驗收與移交 — 設備運行規(guī)程與建立 — 設備的使用、維護、保養(yǎng) — 設備資料的歸檔和管理 — 設備技改及維修的申請 — 設備備件的管理生產部 — 生產計劃的規(guī)定 — 設備的驗收與移交 — 設備運行規(guī)程與建立 — 設備的使用、維護、保養(yǎng) — 設備的維修、技改的申請物料部 — 設備的采購 — 設備備件的采購質管部 — 設立質量控制標準 — 批準維修規(guī)程 — 批準運行規(guī)程? 設備管理流程圖：設備管理內容 (3)u 設備管理的階段劃分： 設備管理主要由兩大部分組成： 設備前期管理 — 規(guī)劃管理 設備后期管理 — 維修管理設備管理內容 (4)n 設備規(guī)劃管理： 設備的規(guī)劃過程基本上是一個決策過程。它以決策科學為理論基礎：通過對設備的技術、經濟分析：運用市場學知識，制訂設備的選型和采購策略：運用價值工程理論，管理設備規(guī)劃費用等對設備規(guī)劃管理階段實施有效的控制。 其內容包括 — 設備的選型與購置 — 設備的安裝與調試n 設備的選型與購置： 選型程序 報批程序 購置要求n 設備的安裝與調試： 開箱驗收 安裝前的準備 調試驗收設備管理內容 (5)u設備維修管理： 設備維修是設備后期管理工作的中心它包括兩方面的內容，即設備的維護和設備的檢修：216。 維護：是指 “ 保持 ” 設備正常技術狀態(tài)和能力所進行的工作。216。 檢修：是指 “ 恢復 ” 設備各部分規(guī)定的技術狀態(tài)和工作能力所進行的工作。設備管理的目的：u 保障正常生產，減少人身和設備事故u 最大限度發(fā)揮設備效率，減少資源、能源消耗u 修正設備缺陷，完善設備性能以確保產品質量u 合理調配資金，減少維修費用，改善設備運行的經濟性維修類別 :設備的維修可以大致分為兩大類。 一類是糾正及修理已經發(fā)生的設備故障所采 取的全部措施。糾正性維修 :包括為了糾正及修理已經發(fā)生的設備故障 所采取的全部措施。 而預防性維修又分為定期性維修和視情維修兩種維修方式 定期維修是經 “ 時間 ” 為基礎 , 它以設備的運行時間或出力、產量為依據，對設備進行周期維修。 其優(yōu)點是事先確定了修理類別、修進間隔和修理工作量：所需備件、材料可以預計，可作較長的時間的計劃安排。其不足是對檢修周期的要求過于嚴格。視情維修是一種以設備技術狀態(tài)為基礎，依據設備的日常點檢、定期檢查、狀態(tài)監(jiān)測和診斷提供的信息，經過統(tǒng)計分析、處理，判斷設備的劣化程度，能充分利用零件的壽命，其不足需要使用價格昂貴的監(jiān)測儀器。 .維修方式的邏輯選擇預防性維修需預先計劃安排，可根據修理的內容和要求以及工作量的大小，劃